Endocannabinoidsystemet: hvad der er kortlagt siden 1990

2 receptorer, to signalstoffer og enzymerne, der rydder op igen

Endocannabinoidsystemet består i den litteratur, der er henvist til her, af tre slags poster: receptorer, kroppens egne bindingsmolekyler og de enzymer, der bryder molekylerne ned igen. Skemaet holder posterne adskilt, med sted og årstal, sådan som kilderne selv formulerer det.

To ting er værd at læse ud af skemaet. Den første er geografien. CB1 står anført overvejende i centralnervesystemet, herunder mange hjerneområder [1], mens CB2 blev beskrevet som perifer, med hovedtilknytning til immunvæv og til celler uden for centralnervesystemet [2]. Det andet arbejde flyttede altså systemet ud af hjernen som eneste adresse.

Den anden ting er rækkefølgen. Anandamid står som det første isolerede kropsegne bindingsmolekyle [3], 2-arachidonoylglycerol som det næste [4]. Navnet anandamid blev givet efter selve isoleringen og går tilbage til sanskritordet ananda [3]. På enzymsiden noterer kilderne fedtsyreamidhydrolase som hovedvejen for anandamid og monoacylglycerollipase som hovedvejen for 2-AG.

Enzymlinjerne står med en funktion i stedet for et årstal. De består af et navn og et molekyle, og det er hele indholdet i de kilder, der er henvist til her. Ikke mere, ikke mindre.

Nederste linje er den mest forbeholdne af dem alle. En orphan-receptor er en receptor, hvis naturlige signalpartner ikke er fastlagt, og netop derfor står den i skemaet uden en plads i rækken med CB1 og CB2.

Rækkefølgen i litteraturen, fra 1990 til 1995

Fundene kom ikke i tilfældig orden. De fire arbejder i skemaet er publiceret mellem 1990 og 1995, og hvert af dem tilføjer én ting, som det foregående ikke havde. Her står trinnene, som kilderne selv har lagt dem.

1. Udgangspunktet: kemien var forud for biologien. Plantens cannabinoider var kendt kemisk, mens den modtagende side i kroppen manglede, og det hul blev lukket i første halvdel af 1990'erne.
2. 1990. Matsuda og kolleger klonede en cannabinoidreceptor og udtrykte den klonede sekvens i celler. Målet var dermed molekylært og direkte påvist, ikke sluttet indirekte. Receptoren fik navnet CB1 [1].
3. 1992. Devane og kolleger isolerede en bestanddel af hjernen, som bandt sig til cannabinoidreceptoren. Der var altså tale om et bindingsmolekyle, kroppen selv laver. Navnet anandamid, af sanskritordet ananda, kom senere [3].
4. 1993. Munro og kolleger karakteriserede en anden receptor på molekyleniveau: perifer, ikke central, med tilknytning til immunvæv [2]. Konsekvensen står tydeligt i den notering, for systemet er ikke begrænset til hjernen.
5. 1995. Sugiura og kolleger noterede 2-arachidonoylglycerol i hjernevæv som en yderligere kandidat til et kropsegent bindingsmolekyle [4]. Formuleringen var forsigtig: en mulig ligand, ikke et afgjort spørgsmål.
6. Nedbrydningssiden. For hvert af de to molekyler angiver kilderne én hovedvej, nemlig fedtsyreamidhydrolase for anandamid og monoacylglycerollipase for 2-AG.
7. Efter 1995. Rækken stoppede ikke der. Ud over de to bindingsmolekyler er yderligere kandidater og enzymer stadig ved at blive karakteriseret, og en orphan-receptor er blevet undersøgt uden at få en formel klassifikation.

Alle fire arbejder falder inden for 1990 til 1995. Det er den periode, hvor navnene i skemaet kom til, og selve ordenen er en oplysning i sig selv: først receptoren, så det molekyle kroppen selv laver, så den anden receptor, så det andet molekyle. Enzymerne står som en linje for sig, uden et fund at knytte et årstal til.

Navnet på receptoren kom fra planten

Forbindelsen mellem hampens cannabinoider og de receptorer, skemaet nævner, hviler på kemi og ikke på markedsføring. Receptoren, der blev klonet i 1990, fik netop navnet cannabinoidreceptor, fordi plantens cannabinoider bandt sig til den [1]. Navngivningen kom altså fra laboratoriet.

Før 1990 var billedet skævt. Plantesidens kemi var beskrevet, mens kroppens side stod tom, og først i første halvdel af 1990'erne fik både receptorerne og de første kropsegne bindingsmolekyler navne. Derefter kunne de to sider læses sammen.

To ting skete i samme arbejde i 1990. Receptoren blev klonet, og den klonede sekvens blev udtrykt i celler [1]. Forskellen er praktisk: forskerne havde nu et molekylært mål, man kunne arbejde direkte med, i stedet for en receptor, man sluttede sig til indirekte ud fra iagttagelser.

Geografien blev delt mellem to publikationer. CB1 står overvejende i centralnervesystemet, herunder mange hjerneområder [1]. CB2 blev karakteriseret som perifer, knyttet til immunvæv og til celler uden for centralnervesystemet [2]. Læst sammen siger de to noteringer, at systemet har mere end én adresse.

CB1 og CB2 er de bedst beskrevne, ikke de eneste

CB1 og CB2 er de bedst karakteriserede receptorer i systemet. De udgør ikke hele billedet. Forskere har også set på en orphan G-proteinkoblet receptor, altså en receptor, hvis naturlige signalpartner ikke er fastlagt.

Forslaget om at regne den med blandt cannabinoidreceptorerne er bestridt, og der findes ingen formel klassifikation af den som cannabinoidreceptor. Så længe det er sådan, hører den i et skema med forbehold. To navne står fast. Et tredje er under diskussion.

Åbne poster i kortlægningen

Fire arbejder giver fire faste poster. Alt andet står med mindre vægt. Ud over anandamid og 2-AG er yderligere kandidater til kropsegne bindingsmolekyler og yderligere enzymer stadig ved at blive karakteriseret, og det er sådan kilderne selv formulerer status.

Ordet hovedvej er værd at læse præcist. Kilderne noterer fedtsyreamidhydrolase for anandamid og monoacylglycerollipase for 2-AG. Ét enzymnavn per molekyle, angivet som den vej, der nævnes først, og ikke som en fuld liste over alt, der kan røre molekylet.

Rækkefølgen mellem de to bindingsmolekyler er også bare en oplysning om litteraturen. Anandamid blev isoleret først [3], 2-arachidonoylglycerol dernæst [4]. Det siger noget om, hvornår navnene kom, og ikke om en rangorden mellem molekylerne.

Det, der står fast, er kortere at gengive end det, der er åbent: to receptorer med sted og årstal, to molekyler i rækkefølge, to enzymer med en hovedvej hver. Resten er formuleret som kandidater, og en enkelt receptor står helt uden klassifikation.

Cannabinoider på etiketten, cannabinoider i litteraturen

Cibdol har arbejdet med cannabinoider siden 2014, og hvert parti følges af certifikater fra tredjepart efter et enkelt princip: angiv det målelige, og vis målingen. Receptorer og enzymer hører til litteraturen. En etiket oplyser indhold.

I søgefeltet ligger emnet tæt på formaterne. Mange skriver CBD kapsler, andre hampolie kapsler eller CBD olie kapsler, og ordet terpener står ofte lige ved siden af cannabinoider. De fire arbejder her handler om receptorerne, kroppens egne bindingsmolekyler og enzymerne, og det er den ramme, denne side holder sig inden for.