Hvornår blev de fem store cannabinoider fundet?

Isolering, struktur, biologi: rækkefølgen bag et fund

Et molekyle er ikke fundet, fordi nogen har en formodning om det. Det skal først skilles fra den blanding, det ligger i. Så skal strukturen bestemmes, altså hvilke atomer der sidder hvor. Og først når de to trin står på papir, kan man begynde at spørge, hvad kroppen gør med stoffet. Cannabinoidernes historie følger den rækkefølge helt bogstaveligt: kemi først, biologi bagefter [5].

De fem molekyler, der oftest omtales som de store cannabinoider, er cannabinol, cannabidiol, tetrahydrocannabinol, cannabigerol og cannabichromen. De fik hver deres notering i litteraturen mellem 1899 og 1966. Selve receptoren, som den biologiske del af feltet hviler på, blev klonet i 1990 [5]. Navnene cannabinoider og terpener dækker to forskellige grupper af plantestoffer, og denne gennemgang holder sig til den første gruppe.

Det forklarer et mønster, som ellers ser tilfældigt ud. Der er lange spring mellem de første noteringer og derefter tre fund tæt på hinanden. Springene ligger ikke i interessen for planten. De ligger i, hvad et laboratorium rent praktisk kunne stille op i den pågældende periode.

1899: cannabinol som den første på listen

Wood, Spivey og Easterfield rapporterede cannabinol i 1899 [1]. Det er den første cannabinoid, der nogensinde er blevet isoleret, og det er en påstand, som er nem at undervurdere. Fire år senere gennemførte brødrene Wright deres første motoriserede flyvning. Sådan ligger årstallet.

Værktøjskassen fra 1899 forklarer begge sider af resultatet: at det lykkedes, og hvor grænsen lå. Et stof kunne skilles ud og beskrives som et selvstændigt stof. Hvordan atomerne sad i forhold til hinanden, var et andet og langt sværere spørgsmål, og det blev for de øvrige molekyler først besvaret årtier senere.

1940: cannabidiol får en struktur på papir

Adams, Hunt og Clark beskrev strukturen af cannabidiol i 1940, isoleret fra ekstrakt af vildtvoksende hamp fra Minnesota [2]. Op gennem 1930'erne havde laboratoriemetoderne ændret sig betydeligt, og det kan læses direkte af, hvad publikationen kunne fastholde. Ikke bare et stof. En opbygning.

Ordene i noteringen tåler at blive læst langsomt. Der står struktur af cannabidiol, altså et arbejde om et molekyle, der allerede var kendt som noget, man kunne skille ud af et ekstrakt [2]. Kemien var i 1940 nået længere end til navnet.

Cannabidiol som forbrugerkategori, det man i dag finder som olie og cbd kapsler, og som noget myndigheder skriver regler om, ligger omkring 75 år efter den publikation. Den nutidige opmærksomhed ændrer ingenting ved kemien fra 1940. Molekylet er det samme, og noteringen står, som den blev skrevet.

• 1899: cannabinol isoleret og rapporteret som den første cannabinoid på listen [1].
• 1940: cannabidiols struktur rapporteret, med plantematerialet nævnt i selve arbejdet [2].
• Fra 1940 til 1964 stod hashens aktive bestanddel uidentificeret, altså 24 år.
• Omkring 75 år skiller strukturrapporten fra det tidspunkt, hvor stoffet blev en handelsvare og et emne for regulering.
• Metoderne bag arbejdet fra 1940 var ikke de samme, som bar arbejdet i 1899.
• Kemien fra 1940 er uafhængig af, hvor meget stoffet omtales i dag.

Apparaterne, der satte tempoet op fra 1950'erne

Fra 1950'erne kom tyndtlagskromatografi og gaskromatografi i brug. En blanding, som før krævede uger at skille i sine bestanddele, kunne nu deles i timer. Samtidig gav kernemagnetisk resonans og massespektrometri strukturoplysninger direkte fra små prøver.

Konsekvensen står tydeligt i årstallene. Tre af de fem store cannabinoider blev noteret inden for ét årti. Det betyder ikke, at de 24 år før 1964 gik med ingenting. Spørgsmålet var stillet længe før, men det udstyr, der kunne afgøre det, kom senere.

• 1964: Gaoni og Mechoulam beskrev isolering, strukturbestemmelse og en delvis syntese af det aktive stof i hash, altså tetrahydrocannabinol [3].
• Cannabigerol blev karakteriseret i 1960'erne inden for samme forskningsprogram [3].
• 1966: cannabichromen beskrevet som et nyt aktivt princip i hash, af de samme to forfattere [4].
• Optællingen: tre af de fem store cannabinoider stammer fra ét forskningsarbejde inden for ét årti [4].
• Den delvise syntese hører med til noteringen fra 1964. Stoffet kunne ikke bare skilles ud af plantematerialet, det kunne også fremstilles ad kemisk vej [3].
• Metoderne fra 1950'erne er forudsætningen for, at de tre nedslag kunne ligge så tæt.

Fra molekyler til et bindingssted

1966 til 1990: et spørgsmål, der kunne stilles, men ikke afgøres

Kloning af gener og funktionelt udtryk af det klonede materiale blev først rutine i 1980'erne. Før det kunne man udmærket spørge, om der findes en receptor, som cannabinoider binder til. Man kunne bare ikke svare på det med et forsøg. Hele afstanden fra 1966 til 1990 ligger i den forskel.

Det er også derfor, at den unge del af feltet er biologi og ikke kemi. Molekylerne havde stået i litteraturen i årtier, da receptoren blev klonet [5]. En struktur fortæller, hvad et stof er. Den fortæller ikke, hvad kroppen har af bindingssteder til det, og det var netop det, der stod åbent indtil 1990 [5].

1990: Matsuda med flere og den klonede sekvens

I 1990 offentliggjorde Matsuda og medforfattere strukturen af en cannabinoidreceptor sammen med et funktionelt udtryk af den klonede sekvens [5]. Receptoren kaldes i dag CB1 [5]. Det er startpunktet for det, som fyldte de følgende årtier: kortlægning af, hvor receptorerne sidder, søgningen efter kroppens egne cannabinoider, identifikation af de enzymer, der danner og nedbryder dem, samt farmakologiske undersøgelser.

Samlet er det den beskrivelse, der går under navnet endocannabinoidsystemet. Den centrale receptor blev beskrevet i 1990, og kortet bliver stadig udfyldt. Det er en nøgtern måde at sige, at feltet ikke er færdigt. Datér påstanden, nævn publikationen, og markér hvor dokumentationen holder op: den disciplin ligger allerede hos kemikerne bag de tidlige noteringer, som isolerede et stof, henviste til deres kilde og lod resten stå åbent.

Seks årstal, seks publikationer

Metoderne bag hvert nedslag