CYP450: enzymfamilien bag omsætningen af cannabidiol

Cytokrom P450: én familie, mange enzymer

CYP450 er en forkortelse for cytokrom P450. Bag de fire tegn står ikke ét protein, men en hel superfamilie af enzymer, og forkortelsen CYP bruges som fælles navn for dem alle. Enzymer er de proteiner, der får kemiske omdannelser til at foregå i vævet, og denne familie arbejder oxidativt. Navnet siger noget om kemien, ikke om et enkelt organ. I farmakokinetiske gennemgange beskrives familien som den principielle oxidative rute for en stor del af de præparater, der er i almindelig brug [1].

Det lyder tørt, men rækkevidden er stor. Når mange forskellige stoffer omsættes ad den samme rute, er ruten en delt størrelse. Litteraturen om farmakokinetik bruger netop det forhold som det generelle grundlag for farmakokinetisk interaktion mellem stoffer [1]. Ikke som et regnestykke for et bestemt par, men som et princip, der gælder på tværs. Ordet rute er samtidig en påmindelse om, at omsætningen foregår et bestemt sted, nemlig i levervæv, og at enzymerne der har hver deres nummer.

Cannabidiol er et af de stoffer, der er blevet undersøgt med den familie for øje. Cannabinoider bliver oftest nævnt i selskab med terpener, når emnet er, hvad der findes i planten. Men når emnet er nedbrydning, flytter opmærksomheden til levervæv og til enzymer med numre. Netop det var opgaven i arbejdet fra 2011 af Jiang og kolleger: at identificere de cytokrom P450-enzymer, der står for omsætningen af cannabidiol [2].

To slags oplysninger står altså side om side her. Familien er kortlagt i store træk og navngivet systematisk, helt ned til den enkelte variant. Molekylet er derimod ujævnt dækket i de humane data, fordelt på forskellige indtagelsesveje og formater, og med betydelige huller i det publicerede materiale [1]. Læser man kun den første halvdel, kommer man let til at lægge mere i den anden, end der står. Og det er den anden halvdel, der afgør, hvor langt en enkelt oplysning kan bæres.

Tallene og bogstavet i CYP3A4

Betegnelserne ser tilfældige ud. De er systematiske. CYP angiver superfamilien cytokrom P450. Tallet umiddelbart efter angiver familien, bogstavet angiver underfamilien, og det sidste tal angiver den enkelte isoform, altså den bestemte variant af enzymet. CYP3A4 læses derfor som familie 3, underfamilie A, isoform 4. CYP2C19 læses som familie 2, underfamilie C, isoform 19.

Læseretningen går fra det brede mod det snævre. Familien først, så underfamilien, så varianten. Det er også derfor, at to betegnelser, der ligner hinanden på skrift, kan høre til hver sin familie. De to enzymer, der står som hovedbidragydere i resultatet fra 2011, ligger i familie 3 og familie 2 [2]. Skriver man bare P450, forsvinder den forskel i én stor kategori.

Nummeret er den del af navnet, der gør en isoform mulig at holde fast i. Det gælder, når et laboratorieresultat skal læses, og det gælder, når en oplysning skal genfindes senere. Uden isoformnummeret er der ikke noget at slå op. Systematikken er også grunden til, at en enkelt bogstavforskel ikke er en detalje: et enzym i underfamilie C og et enzym i underfamilie A er ikke to navne for det samme.

Sammenligningen med en etiket holder et stykke ad vejen. På en flaske eller en æske står de enkelte cannabinoider opført ved navn, ikke som en samlet gruppe, og terpener noteres på samme måde enkeltvis, når de nævnes. Enzymlitteraturen gør det samme med sine egne bestanddele: familien nævnes, når det er familien, der menes, og isoformen nævnes, når målingen gælder isoformen.

• CYP: fællesnavnet for superfamilien cytokrom P450.
• 3 i CYP3A4: familien, det bredeste niveau i betegnelsen.
• A i CYP3A4: underfamilien inden for familie 3.
• 4 i CYP3A4: den enkelte isoform.
• CYP2C19: familie 2, underfamilie C, isoform 19.
• Hovedbidragyderne i arbejdet fra 2011 hører dermed til hver sin familie, ikke til samme underfamilie [2].
• Superfamilien som helhed: den principielle oxidative rute for en stor del af de præparater, der er i almindelig brug [1].

Levermikrosomer, og hvad Jiang og kolleger satte op

Humane levermikrosomer er hverken en hel lever eller et menneske i en stol. Det er subcellulære fragmenter af levervæv, hvor P450-enzymerne stadig er funktionelle. Derfor kan et stof møde enzymerne uden for kroppen, og man kan se, hvilke omdannelser der faktisk finder sted i materialet. Fordelen ved den opstilling er, at man kan spørge om én ting ad gangen. Det var netop det materiale, arbejdet fra 2011 hvilede på [2].

Opgaven var afgrænset og formuleret som en identifikation: hvilke cytokrom P450-enzymer står for omsætningen af cannabidiol [2]. Svaret pegede på to hovedbidragydere til de målte omdannelser, CYP3A4 og CYP2C19, mens yderligere isoformer bidrog i mindre grad [2]. Ordene i den sætning er værd at læse langsomt. Der er tale om bidrag, om omdannelser, og om målinger i et bestemt materiale.

Det, opstillingen leverer, er en rute med navne på. Det, den ikke leverer, er tal fra personer, for materialet var levervæv uden for kroppen. Og i det materiale er både mængden og betingelserne fastlagt af forsøgets opstilling. De to slags oplysninger står i hver sin rubrik, og de kan ikke lægges sammen til et enkelt tal.

Familien som helhed er i farmakokinetiske gennemgange beskrevet som den principielle oxidative rute for en stor del af de præparater, der er i almindelig brug [1]. Sætter man de to publikationer ved siden af hinanden, står der både et navn på ruten og en oplysning om, hvor bredt den bruges.

• Materiale: humane levermikrosomer, altså subcellulære fragmenter af levervæv med funktionelle P450-enzymer [2].
• Årstal og forfatterrække: 2011, Jiang og kolleger [2].
• Formål: identifikation af de cytokrom P450-enzymer, der står for omsætningen af cannabidiol [2].
• Hovedfund: CYP3A4 og CYP2C19 som hovedbidragydere til de målte omdannelser [2].
• Biroller: yderligere isoformer, i mindre grad [2].
• Ramme: målingerne er foretaget uden for kroppen, i vævsmateriale.
• Rækkefølge: enzymerne fik navn i 2011, mens de humane data blev gjort op i 2018 [1][2].

Delt rute, ujævne humane tal

Den systematiske gennemgang fra 2018 af Millar og kolleger samlede det, der er publiceret om cannabidiols farmakokinetik hos mennesker. Det er en opgørelse over litteraturen, ikke en enkelt måling. Billedet er ujævnt: data fordeler sig skævt på tværs af indtagelsesveje og formater, og der er betydelige huller i det publicerede materiale [1]. Cannabinoider er beskrevet i mange sammenhænge, men netop farmakokinetikken hos mennesker er det sted, hvor gennemgangen noterer tomme felter [1].

Samme gennemgang formulerer princippet om den delte rute: at to stoffer omsættes ad samme vej, er det generelle grundlag for farmakokinetisk interaktion mellem stoffer [1]. Et princip, ikke et tal. Gennemgangen sætter ikke tal på en enkelt kombination af to bestemte stoffer [1].

Derfor bliver rækkefølgen vigtig, når emnet dukker op i en søgning. Mange søgninger går på formater, for eksempel cbd kapsler, hvor indholdet er trykt på æsken. Andre går på hampolie kapsler eller på en flaske olie. Formatet og indtagelsesvejen er netop to af de variabler, opgørelsen fra 2018 sætter navn på, når de humane blodkoncentrationer skal læses [1]. En æske oplyser sit indhold. Enzymnavnene står et andet sted, i litteraturen om levervæv [2].

Enzymnavnene kommer fra 2011 og fra vævsmaterialet der [2]. Rutens bredde og hullerne i de humane data kommer fra 2018 [1]. Det er to poster, ikke én konklusion, og de bliver ikke mere ens ved at stå i samme afsnit.

• Fra 2011: CYP3A4 og CYP2C19 som hovedbidragydere til de omdannelser, der blev målt i humane levermikrosomer [2].
• Fra 2011: yderligere isoformer med et mindre bidrag [2].
• Fra 2018: humane data ujævnt fordelt på indtagelsesveje og formater [1].
• Fra 2018: betydelige huller i det publicerede materiale om cannabidiols farmakokinetik hos mennesker [1].
• Fra 2018: fælles nedbrydningsvej som det generelle grundlag for farmakokinetisk interaktion mellem stoffer [1].
• Uden tal: en enkelt kombination af to bestemte stoffer er ikke gjort op i de citerede arbejder [1][2].