Kan man bygga upp en tolerans mot CBD?

Frågan i sin farmakologiska form, led för led

1. Tolerans betyder i farmakologin en sak: samma tillförda mängd ger med tiden ett svagare svar. Begreppet i sig pekar inte ut något ämne, och det säger inget om varför svaret ändras. Det är en beskrivning av ett förlopp, inte av en molekyl.
2. CB1 är den receptor som humanforskningen oftast knyter till cannabis psykoaktiva egenskaper och till de toleransmönster som finns beskrivna. Den är också startpunkten när kannabinoidfarmakologi förklaras första gången. Namnet står för en bindningsplats, och det är den platsen resten av resonemanget hänger på.
3. THC är referensfallet. Ställs frågan om tolerans är det där mönstret ligger dokumenterat hos människa, i Huestis genomgång av human kannabinoidfarmakokinetik från 2007 [1]. Det är alltså inte en modellskiss utan en observation i human litteratur.
4. Referensfallet har ett kontrastvärde. Det visar hur en dokumenterad toleransprofil är sammansatt: vilka led den består av och var i materialet mätningarna sitter [1].
5. Cannabidiol har inte samma receptorprofil som THC. Ämnet är ingen klassisk ortosterisk CB1-agonist, alltså inget som upptar och slår på receptorns primära bindningsplats på THC:s sätt. Skillnaden sitter i bindningen, inte i namnlikheten mellan de två ämnena.
6. Kvar står ett led utan svar: en mekanism som är beskriven för det ena ämnet blir inte automatiskt giltig för det andra [2]. Litteraturen om THC beskriver THC.
7. Och en distinktion som är lätt att glida över: att karakterisera exponering är inte samma arbete som att karakterisera tolerans [2]. Den ena raden handlar om hur mycket som mäts i blodet, den andra om hur svaret ändras när tillförseln upprepas.

Referensfallet läst steg för steg

1. Bindningen: THC fäster vid CB1 och slår på receptorn vid dess primära bindningsplats. Det är den direkta varianten, ämnet sitter där signalen normalt startar. CB1 ligger i det system som cannabinoider som grupp beskrivs mot, och det är därför den receptorn nämns först.
2. Ihållande aktivering: det är upprepad och uthållig aktivering av CB1 som litteraturen pekar på, inte ett enstaka tillfälle. Tidsaspekten är alltså en del av mekanismen, inte en detalj vid sidan av den.
3. Receptorförlust: vägen som beskrivs slutar i att receptorer försvinner, och det ledet är det som gör svaret svagare vid samma tillförda mängd [2]. Samma mängd möter färre receptorer.
4. Dokumentationen: mönstret för THC står i human litteratur, och Huestis 2007 är den genomgång vi hänvisar till [1]. Det är den skillnaden som gör THC till ett referensfall och inte till en analogi.
5. Kontrasten: eftersom profilen går att läsa i sina delar [1], går den också att ställa mot ett ämne där delarna ser annorlunda ut. Kontrastvärdet ligger i sammansättningen: vilka led som finns med och vilka som saknas i det andra fallet.
6. Överföringen: steget från THC:s mekanism till cannabidiol är inte automatiskt [2]. Här blir frågan om thc cbd skillnad konkret, för de två ämnena skiljer sig redan vid receptorn. En likhet i gruppnamnet betyder ingen likhet i bindningsprofil.
7. Räckvidden: de citerade arbetena räcker till en beskrivning av THC-vägen och till en sammanställning av humana mätvärden för cannabidiol [1][2]. Det är den ramen den här sidan håller sig inom.

Cannabidiol och den primära bindningsplatsen

CB1 som ingång till kannabinoidfarmakologin

Vill man förstå varför toleransfrågan alls dyker upp får man börja i receptorn. CB1 är den plats human forskning oftast knyter till cannabis psykoaktiva egenskaper, och det är samma plats som återkommer när toleransmönster beskrivs. Två saker i en och samma receptor. Det gör CB1 till den självklara startpunkten i kannabinoidfarmakologin, och till den nivå där en jämförelse mellan två ämnen faktiskt går att göra: sitter ämnet på den primära bindningsplatsen eller inte. Huestis genomgång från 2007 arbetar med cannabinoider som grupp och redovisar THC-mönstret hos människa [1]. Gruppnamnet säger i sig ingenting om hur en enskild molekyl binder. Receptorn är alltså ingen teoretisk konstruktion i det här sammanhanget, den är den punkt där de publicerade uppgifterna hänger fast.

Vad avsaknaden av en agonistprofil inte avgör

Cannabidiol står i en annan kolumn. Ämnet är ingen klassisk ortosterisk CB1-agonist, och det innebär att den upptagning och aktivering av den primära bindningsplatsen som beskrivs för THC inte gäller här. Det tar bort premissen i THC-vägen, för den vägen börjar med direkt och ihållande aktivering av CB1 [2]. Men att premissen saknas avgör inte frågan i sig. Det som följer är smalare: mekanismen går inte att flytta över utan vidare, och underlaget för cannabidiol ser annorlunda ut än underlaget för THC [2]. Öppen fråga, inte besvarad fråga. Namnlikheten mellan två molekyler ur samma växt gör dem inte utbytbara i en mekanismbeskrivning, och skillnaden mellan de två formuleringarna är hela poängen med den här genomgången.

Plasmavärden, halveringstid och spridning mellan arbeten

Det finns humana mätningar på cannabidiol, och de är sammanställda. Den systematiska genomgången från 2018 av cannabidiolens farmakokinetik hos människa går igenom vad publicerade arbeten redovisar: att vägen in i kroppen formar de uppmätta plasmakoncentrationerna, och att det finns skattningar av halveringstid och clearance [2]. Där finns också en tydlig notering om spridningen. Variationen mellan arbetena är stor, vilket betyder att ett tal ur en enskild studie inte utan vidare går att läsa som ett allmänt tal [2].

Formatet i handen hör till samma variabel. En flaska med pipett och cbd kapslar hamnar på olika rader när tillförselvägen är den uppgift som styr talen [2]. Det som genomgången beskriver är alltså exponering: hur mycket som når blodbanan, hur snabbt och hur länge det syns. Karakterisering av exponering är inte karakterisering av tolerans [2]. Två olika slags arbeten, med två olika mätvärden.

Två frågor med olika upplägg och olika utfallsmått

De hålls därför isär. Underlaget skiljer sig, studieuppläggen skiljer sig och utfallsmåtten skiljer sig [2]. Ett farmakokinetiskt arbete mäter koncentrationer över tid. Ett toleransarbete ser på hur svaret ändras när tillförseln upprepas, och det är där THC-materialet har sina uppgifter hos människa [1]. Så ligger uppgifterna i dag: en sammanställning av mätvärden för cannabidiol, ett dokumenterat mönster för THC, och en öppen fråga mellan dem.

Sex begrepp som återkommer när frågan ställs

Frågan kommer sällan ensam. Den kommer med grannord som hör till helt olika delar av ämnet: kemi, tillverkning, regelverk, format. Här är var och en placerad, och samtidigt en anteckning om vad de två citerade arbetena räcker till. Det korta svaret på var gränsen går: två publikationer, ett dokumenterat mönster och en fråga som fortfarande står öppen.

• cannabinoider: gruppnamnet för de ämnen som beskrivs mot CB1-systemet. Genomgången från 2007 arbetar med gruppen som helhet och redovisar THC-mönstret hos människa [1]. Gruppen är alltså inte en enhet i toleransfrågan.
• thc cbd skillnad: här är skillnaden receptorprofilens. THC beskrivs med direkt aktivering av CB1, cannabidiol saknar den klassiska ortosteriska agonistprofilen, och därför byter uppgifterna inte plats mellan de två [2].
• cbd kapslar: ett format, och format hör till tillförselvägen. Just den variabeln pekas ut som avgörande för de uppmätta plasmakoncentrationerna i sammanställningen från 2018 [2], vilket är en uppgift om exponering.
• terpener: ett eget uppslag i växtkemin. Ingen av de två publikationer den här sidan bygger på tar upp dem i samband med toleransfrågan, så namnet står här utan egen rad i underlaget.
• co2 extraktion: en tillverkningsvariabel, inte en uppgift om receptorbindning. Den hör till dokumentationen av ett extrakt och till satsanalysen, inte till farmakokinetiken i genomgången från 2018 [2].
• cbd lagligt: en fråga för regelverk och satsdokument, med helt egna källor. De två arbeten som citeras här redovisar farmakokinetik hos människa och ett toleransmönster för THC, ingenting utöver det [1][2].