Beta-kariofilen: terpen przypraw i receptor CB2

Słoik z przyprawami na blacie i nazwa, która trafiła do farmakologii

Wieczór, otwarty słoik z przyprawami, ciepła i ostra nuta w powietrzu. Żadnego laboratorium w promieniu kilometra. A jednak jedna z cząsteczek, które składają się na takie aromaty, ma w piśmiennictwie farmakologicznym własną kartotekę. Beta-kariofilen. Zespół badawczy Gertscha w 2008 roku opisał ten związek jako kannabinoid pokarmowy, a uzasadnieniem takiej nazwy było to, że pozostaje on częstym składnikiem roślin jadalnych [1]. Zwrot ten autorzy wpisali wprost w tytuł publikacji [1]. Wcześniej nazwa krążyła w zupełnie innym obiegu, bliżej opisu zapachu niż rejestru receptorów. I to jest cała scena tego tematu: kuchenny słoik z jednej strony, oznaczenie receptorowe z drugiej.

Do 2008 roku: pozycja w wykazie związków lotnych

Klasyfikacja brzmiała krótko: seskwiterpen. Nic więcej. Zainteresowanie skupiało się po stronie chemików zajmujących się aromatami, perfumiarzy oraz analityków olejków eterycznych, a więc ludzi, którzy opisują nutę zapachową, lotność i skład mieszaniny. Terpeny jako grupa zajmowały dokładnie takie rubryki: nazwa, aromat, temperatura. Rejestr receptorów prowadzono osobno. Nikt nie zaglądał do niego, żeby zrozumieć zapach przyprawy, i nikt nie sprawdzał zawartości słoika w poszukiwaniu kandydata do oznaczenia wobec receptorów kannabinoidowych. Te dwa porządki nie miały wspólnego wiersza.

Powinowactwo zmierzone przy jednym z dwóch receptorów

Przełamało to jedno oznaczenie przesiewowe. Przy CB2 zapisano powinowactwo w zakresie nanomolowym oraz pełny agonizm, przy CB1 nie stwierdzono wymiernego powinowactwa [1]. Warto rozłożyć te słowa na części. Zakres nanomolowy to informacja o stężeniu, przy którym wiązanie już zachodzi, czyli o stężeniu bardzo małym. Pełny agonista to cząsteczka pobudzająca receptor w całym dostępnym zakresie, nie w części tego zakresu. Bezpośrednie wiązanie z jednym z dwóch znanych receptorów kannabinoidowych, zapisane w pracy z 2008 roku, jest punktem, od którego zaczyna się reszta tej strony [1].

Selektywność: dwa receptory, dwie farmakologie, jeden zajęty

Farmakologia ma na taki obraz osobne słowo: selektywność. Oznacza aktywność przy jednym podtypie receptora i praktycznie żadną przy drugim. Oznaczenie z 2008 roku pokazuje dokładnie ten wzór wyników [1]. Dwa receptory, dwie różne farmakologie, jeden z nich zajęty [1].

CB1 to ten receptor, przy którym piśmiennictwo omawia THC. W tej samej pracy z 2008 roku nie zmierzono przy nim żadnego powinowactwa beta-kariofilenu, więc zapis dotyczący CB2 nie przenosi się na drugą pozycję rejestru [1]. Różnica między tymi dwoma wierszami jest w całym temacie najważniejszym pojedynczym rozróżnieniem [1].

Najkrótsza odpowiedź na pytanie, czym jest beta-kariofilen, brzmi więc tak: terpen, który przy jednym receptorze zachowuje się jak kannabinoid, zgodnie z pracą, która to zgłosiła [1].

Sama liczba z oznaczenia wiążącego to jeszcze nie wszystko, co zapisano. Po podaniu doustnym w modelach przedklinicznych opisano odpowiedzi zależne od receptora, a w modelach pozbawionych CB2 te odpowiedzi nie występowały [1]. Taki układ służy do rozstrzygnięcia jednej rzeczy: czy obserwacja ma związek z konkretnym receptorem, czy przebiega obok niego.

Co z tego wynika przy czytaniu wykazu terpenów? Tyle, że nazwa beta-kariofilen w profilu terpenowym wskazuje związek, dla którego istnieje jedno konkretne oznaczenie receptorowe [1]. Ani mniej, ani więcej.

Kannabinoid jako nazwa: co obejmuje ta definicja

Skąd w ogóle prawo do słowa kannabinoid przy cząsteczce z półki z przyprawami? Z zakresu samej definicji. Obejmuje ona także cząsteczki wytwarzane przez organizm, anandamid oraz 2-AG, a żadna z nich nie jest zbudowana na wzór THC. Nazwa nie opisuje więc podobieństwa chemicznego do jednej wzorcowej struktury, tylko przynależność do rozmowy o receptorach kannabinoidowych. Przy takim ujęciu i przy doniesieniu z 2008 roku beta-kariofilen mieści się w tym określeniu, i mieści się w nim przy CB2 [1]. Dwie rzeczy trzeba przy tym trzymać osobno, bo w praktyce zlewają się najczęściej właśnie one.

• Przedrostek beta pełni funkcję, nie jest ozdobą: wskazuje bicykliczną cząsteczkę z oznaczenia z 2008 roku, odróżnioną od związków pokrewnych noszących ten sam rdzeń nazwy [1].
• Temperatura wrzenia wynosi od 254 do 262 stopni Celsjusza przy ciśnieniu atmosferycznym, a pod obniżonym ciśnieniem jest znacznie niższa, i stąd bierze się szeroki rozrzut wartości destylacyjnych podawanych w piśmiennictwie.
• Zapis o powinowactwie dotyczy CB2. Przy CB1 nie zmierzono go wcale, a ta pusta rubryka jest wynikiem oznaczenia, nie przemilczeniem [1].
• Anandamid i 2-AG stoją w tej samej definicji jako cząsteczki własne organizmu, przy czym ani jedna, ani druga nie ma struktury podobnej do THC.
• Określenie kannabinoid pokarmowy wzięło się z częstej obecności związku w roślinach jadalnych i w takiej postaci weszło do tytułu pracy [1].
• W 2008 roku otwarta była dyskusja o tym, ile do aktywności całych ekstraktów roślinnych wnoszą terpeny, a ile same kannabinoidy, i to oznaczenie weszło dokładnie w ten spór [1].

Karta cząsteczki, rubryka po rubryce

Przegląd z 2011 roku i najczystszy punkt w sporze o terpeny

Trzy lata później temat dostał ramę. W przeglądzie z 2011 roku Ethan Russo postawił propozycję synergii między fitokannabinoidami a terpenoidami oraz zestawił dane o poszczególnych terpenach razem z miejscami, w których taka interakcja jest wiarygodna [2]. To zestawienie stoi u początku dzisiejszej dyskusji o efekcie entourage, czyli o pytaniu, czy związki z jednego ekstraktu oddziałują na siebie wzajemnie, zamiast pracować pojedynczo [2].

Dla tego argumentu oznaczenie z 2008 roku jest najczystszym pojedynczym punktem danych: terpen z zapisanym powinowactwem przy receptorze kannabinoidowym [1]. Reszta pozostaje propozycją i kompilacją, a nie rozstrzygnięciem [2]. Przegląd z 2011 roku nie prowadził własnych pomiarów całych ekstraktów i sam się do tego nie przymierza [2].

Dlatego w tym temacie łatwiej powiedzieć, co zapisano, niż co z tego wynika. Jedna praca podaje receptor, powinowactwo i model [1]. Druga porządkuje nazwy i wskazuje punkty styku [2].

Gdzie stoją liczby, które da się sprawdzić

Profil terpenowy i zawartość kannabinoidów to dwie różne rubryki tego samego dokumentu. Certyfikat partii podaje liczby dla jednej serii, a numer partii z opakowania jest kluczem do właściwego raportu. Ekstrakcja CO2 opisuje etap wytwarzania, oznaczenie pełnego spektrum odnosi się do zakresu składników wpisanych do raportu, a formaty doustne, czyli butelki z zakraplaczem oraz kapsułki CBD, różnią się przede wszystkim sposobem odmierzenia zawartości. Zapytania w rodzaju olej konopny w kapsułkach dotyczą właśnie formatu, nie osobnej cząsteczki. W katalogu Cibdol jedne i drugie stoją obok siebie, a każda seria ma własny raport. Od 2014 roku porządek zapisu w takich tekstach jest u nas ten sam: podać wynik, wskazać badanie z nazwy, zatrzymać się na granicy dowodu.

Dwie prace, dwa zakresy