Opname van CBD bij mensen

Wat gebeurt er precies tussen het moment dat iemand een druppel doorslikt en het moment dat een laboratorium een waarde in bloed opschrijft? In de farmacokinetiek heeft dat traject een eigen maatstaf. Biobeschikbaarheid staat voor de fractie van de oorspronkelijke hoeveelheid die onveranderd in de circulatie terechtkomt [1]. Geen gevoelskwestie dus, maar een verhouding tussen twee getallen.

Een fractie van de oorspronkelijke hoeveelheid

Voor oraal cannabidiol bij mensen noteert de systematische review van Millar uit 2018 die fractie als laag en als sterk wisselend tussen individuen [1]. Twee woorden, twee verschillende kwesties. Laag zegt iets over hoeveel er in de meting terugkomt; sterk wisselend zegt iets over de spreiding tussen deelnemers, ook binnen dezelfde farmacokinetische studies die de review samenbracht [1].

Onder die conclusie ligt een gegeven van chemische aard. Cannabidiol lost goed op in vetten en oliën en slecht in water [1]. Dat verschil in oplosbaarheid loopt door de hele literatuur heen, van de vloeistof waarin een extract wordt opgenomen tot de manier waarop onderzoekers hun formulering beschrijven [1].

De review uit 2018 is ook expliciet over waar de kennis ophoudt. De menselijke gegevens over cannabidiol zijn schaars, de studieopzetten lopen sterk uiteen en de gerapporteerde blootstellingscijfers verschillen aanzienlijk [1]. Eén betrouwbaar getal voor de orale opname valt daar niet uit te halen [1]. In diezelfde review verschillen de gemeten waarden bovendien per meettechniek, per formulering en per studieomstandigheid, en gaan vergelijkingen tussen routes over verschillende mechanismen in plaats van over een ranglijst [1].

• Biobeschikbaarheid: de fractie van de oorspronkelijke hoeveelheid die onveranderd in de circulatie komt, zoals dat begrip in de review van 2018 wordt gebruikt [1].
• Oplosbaarheid: goed in vetten en oliën, slecht in water [1].
• Oraal cannabidiol bij mensen: laag en sterk wisselend tussen individuen, in de farmacokinetische studies die Millar in 2018 bijeenbracht [1].
• Menselijke gegevens: schaars, met sterk verschillende studieopzetten [1].
• Gerapporteerde blootstellingscijfers: aanzienlijke variatie, zonder één cijfer dat als de orale opname te noemen valt [1].
• De review van 2018 benoemt de grenzen van het beschikbare materiaal naast de gegevens die er wel zijn [1].

Punt voor punt door het orale traject

1. Doorslikken zet de stof op de orale route. Wat daarna in een meting terugkomt, is geen kopie van wat er in het flesje zat: biobeschikbaarheid zet de onveranderd in de circulatie aangekomen fractie naast de oorspronkelijke hoeveelheid, en dat is de grootheid waar de review van 2018 mee rekent [1].
2. First-pass metabolisme is in die review als uitgebreid beschreven en wordt aangewezen als erkende reden voor de lage orale blootstelling bij mensen [1]. Het is daarmee geen losse hypothese, maar de verklaring die de verzamelde menselijke studies zelf naar voren schuiven [1].
3. Metabolieten van cannabidiol zijn in menselijke monsters gemeten [1]. Wat in 2018 onopgelost bleef, is hoe de relatieve hoeveelheden zich verhouden over verschillende routes en over verschillende studieopzetten heen [1].
4. De formulering staat in de gepoolde menselijke literatuur als aparte bron van variabiliteit vermeld [1]. Twee onderzoeken met dezelfde stof en een andere formulering zijn dus niet zonder meer één reeks cijfers [1].
5. Verschillen tussen personen in darm- en leverfunctie zijn in dezelfde review als tweede bron van variabiliteit opgetekend [1]. Dat is de reden dat de spreiding niet alleen tussen studies zit, maar ook binnen één deelnemersgroep [1].
6. Meettechniek weegt mee: de gemeten waarden lopen in de review uiteen per techniek, per formulering en per studieomstandigheid [1]. Cijfers uit twee publicaties naast elkaar leggen levert daarom geen doorlopende reeks op [1].
7. Vergelijkingen tussen toedieningsroutes gaan volgens diezelfde review over verschillende mechanismen en niet over een rangorde [1]. Een cijfer van de ene route is dus geen omgerekende versie van de andere [1].
8. Na de circulatie houdt het traject niet op. Cannabinoïden zijn sterk lipofiel, verdelen zich in vetweefsel en komen daar langzaam weer uit vrij, wat in de farmacokinetische bespreking van Huestis uit 2007 samengaat met een aantoonbare aanwezigheid buiten de actieve opnameperiode [3].
9. Voor cannabidiol specifiek staat dezelfde observatie in de review van 2018, met de aantekening dat de eliminatieparameters over de verzamelde menselijke studies inconsistent zijn gerapporteerd [1].

Gegeven, voorbehoud en publicatiejaar

Gevoed en nuchter in één protocol

Er is één publicatie die het onderwerp eten niet als bijzaak meenam. Het fase I-onderzoek van Taylor uit 2018 werkte met gezonde deelnemers en een sterk gezuiverd cannabidiol, en had drie armen: enkelvoudig oplopende hoeveelheden, herhaalde toediening en een aparte arm rond eten [2]. Die derde arm was dus geen observatie achteraf, maar onderdeel van de opzet [2].

Wat daar is vastgelegd, is kort samen te vatten. Bij inname met eten tegenover de nuchtere conditie veranderde de gemeten plasmablootstelling [2]. Het onderzoeksresultaat is daarmee een farmacokinetische verandering, opgetekend onder gecontroleerde omstandigheden, bij een specifieke deelnemersgroep en met een specifieke formulering [2].

Dat maakt het gegeven hard binnen zijn kader en beperkt daarbuiten. Het studietype is farmacokinetiek en verdraagbaarheid, en de uitkomsten zijn plasmawaarden, geen uitspraken over wat iemand ervaart [2]. De review van 2018 legt er nog een laag naast: gemeten waarden verschillen per techniek, per formulering en per studieomstandigheid, en juist daardoor blijven cijfers uit verschillende protocollen naast elkaar staan in plaats van in elkaar over te lopen [1].

Eén formulering, één deelnemersgroep

Wat de publicatie van Taylor niet vastlegt, is een equivalent getal per product, per maaltijd of per persoon [2]. De conditie in dat protocol was een gedefinieerde onderzoeksconditie bij één omschreven formulering, en niet een gemiddelde van wat er thuis op tafel staat [2].

Dat sluit aan bij de twee variabelen die Millar in 2018 rond de spreiding noemt: de formulering zelf, en verschillen tussen personen in darm- en leverfunctie [1]. Bij een lage en sterk wisselende orale fractie horen dus twee lagen tegelijk, een studielaag en een persoonslaag, en de review houdt die uitdrukkelijk apart [1].

Lipofiel en wat daarna gemeten wordt

Opname is niet het einde van de meetreeks. Cannabinoïden zijn sterk lipofiel: ze verdelen zich in vetweefsel en komen daar langzaam weer uit vrij, waardoor er in de farmacokinetische bespreking van Huestis uit 2007 een aantoonbare aanwezigheid buiten de actieve opnameperiode wordt beschreven [3]. Voor cannabidiol specifiek staat dezelfde observatie in de systematische review van 2018, waarbij de eliminatieparameters over de verzamelde menselijke studies inconsistent zijn gerapporteerd [1].

Zo krijgt de spreiding in de cijfers een tweede verklaring naast de lever. Een deel van de variatie zit in de opnamefase en een deel in de verdeling daarna, en in de gepubliceerde menselijke literatuur zijn die twee niet met één getal samen te vatten [1].

Termen die in het zoekveld dicht bij dit onderwerp liggen, horen bij een andere rubriek. Het endocannabinoïde systeem is vocabulaire uit de receptorliteratuur en niet uit deze farmacokinetische metingen. Bij cbg olie, cbg druppels of cannabigerol olie staat het gehalte per charge in het analyserapport, en niet in de cijfers hierboven. Terpenen worden in aromatische fracties beschreven en komen in deze drie publicaties niet aan de orde. Vragen rond cbd wetgeving en rond de productiekant, zoals extractie met koolstofdioxide, staan eveneens los van wat hier is gemeten. Ook wie zoekt op cbd bijwerkingen komt bij ander onderzoeksmateriaal uit dan bij deze opnamegegevens.

• Sterk lipofiel, met verdeling in vetweefsel en langzame afgifte terug naar bloed, in de bespreking van Huestis uit 2007 [3].
• Aantoonbare aanwezigheid buiten de actieve opnameperiode, in dezelfde publicatie uit 2007 [3].
• Voor cannabidiol dezelfde observatie in de review van 2018, met inconsistent gerapporteerde eliminatieparameters [1].
• Formulering en verschillen in darm- en leverfunctie als twee genoemde bronnen van variabiliteit in de gepoolde menselijke literatuur [1].
• Metabolieten gemeten in menselijke monsters, met de relatieve hoeveelheden per route en per studieopzet nog open [1].
• Plasmablootstelling gemeten in de fase I-opzet van 2018, bij één formulering en één deelnemersgroep [2].
• Gehalte per flesje: te controleren in het chargerapport, los van de farmacokinetische literatuur.