CYP450 und Cannabidiol: die Enzyme im Stoffwechsel

Ein Beipackzettel und eine Flasche Hanföl

Viertel nach acht, zwei Schachteln auf dem Tisch

Auf dem Küchentisch liegen zwei Dinge nebeneinander. Links eine Faltschachtel aus der Apotheke, daneben der aufgeklappte Beipackzettel. Rechts eine braune Pipettenflasche mit CBD Öl. Jemand liest im Beipackzettel den Absatz über den Abbau in der Leber, greift zum Handy und tippt sechs Zeichen ein: CYP450. Genau hier beginnt das Thema. Nicht bei einer Empfindung, sondern bei einer nüchternen Frage aus der Pharmakokinetik: Welche Enzyme verarbeiten welche Substanz? Die Szene ist gewöhnlich. Die belegbare Antwort dazu ist kürzer, als die erste Seite der Suchergebnisse vermuten lässt, und sie stützt sich im Kern auf zwei Fachartikel.

CYP: drei Buchstaben für eine Superfamilie

CYP steht kurz für die Superfamilie Cytochrom P450. Beim Abbau körperfremder Substanzen in der Leber übernimmt diese Familie den größten Anteil der Arbeit. Pharmakokinetische Übersichtsarbeiten führen sie als den wichtigsten oxidativen Abbauweg für einen großen Teil der gängigen Präparate [1]. Oxidativ heißt an dieser Stelle: das Molekül wird chemisch verändert, bevor der Körper es weiter verarbeitet. Für Cannabidiol gilt derselbe Ort und dieselbe Enzymfamilie. Mehr sagt der Begriff nicht. Er benennt eine Zuständigkeit, keine Menge und keinen Zeitraum. Mit dem Endocannabinoid System, das an Rezeptoren ansetzt, hat diese Frage nichts zu tun. Zwei Kapitel, die nur die Pflanze im Hintergrund teilen.

CYP3A4 und CYP2C19, Zeichen für Zeichen

Familie, Unterfamilie, Isoform

Die Namen sehen technisch aus, sind aber schlicht eine Adresse. CYP3A4 zerfällt in drei Angaben: Familie 3, Unterfamilie A, Isoform 4. CYP2C19 wird nach demselben Muster gelesen: Familie 2, Unterfamilie C, Isoform 19. Die Zahl vorn ordnet das Enzym einer Familie zu, der Buchstabe einer Unterfamilie, die Zahl hinten der einzelnen Isoform. Wer diese Aufteilung einmal kennt, liest jede weitere Bezeichnung dieser Art ohne Nachschlagen. Und man erkennt sofort, dass CYP3A4 und CYP2C19 nicht dasselbe Enzym in zwei Schreibweisen sind, sondern zwei verschiedene Proteine aus zwei verschiedenen Familien innerhalb derselben Superfamilie.

Zwei Namen aus derselben Systematik

Genau diese beiden Bezeichnungen tauchen in der Untersuchung von Jiang aus dem Jahr 2011 auf [2]. Sie stehen dort nicht als Etikett für eine Größenordnung, sondern als Ergebnis einer Zuordnung: Welche Isoformen tragen die gemessenen Umsetzungen? Das Benennungssystem ist der Grund, weshalb sich solche Befunde überhaupt vergleichen lassen. Zwei Arbeitsgruppen, die unabhängig voneinander messen, schreiben CYP3A4 identisch. Kein Spielraum in der Schreibweise, kein Rätselraten beim Lesen. Aus dem Namen selbst folgt allerdings keine Zahl. Er sagt nicht, wie schnell abgebaut wird, und auch nicht, wie viel Enzym in einer bestimmten Leber vorliegt. Solche Angaben kommen aus Messungen, nicht aus der Nomenklatur.

Lebermikrosomen als Versuchsmaterial

Die Bestimmung von 2011 lief nicht an Menschen, sondern an menschlichem Lebergewebe. Verwendet wurden humane Lebermikrosomen: subzelluläre Bruchstücke von Lebergewebe, in denen die P450-Enzyme weiterhin funktionsfähig sind. In so einem Ansatz lässt sich prüfen, welche Isoform welche Umsetzung trägt, ohne dass Kreislauf, Verdauung oder Zufuhrweg mitreden. Das Ziel der Arbeit war entsprechend eng gefasst: die Identifikation jener Cytochrom-P450-Enzyme, die den Abbau von Cannabidiol tragen [2]. Als Hauptbeiträge zu den gemessenen Umsetzungen nennt sie CYP3A4 und CYP2C19, weitere Isoformen waren in geringerem Umfang beteiligt [2]. Der Weg ist damit benannt. Eine Größenordnung für den Alltag steht dort nicht.

• Jahr und Erstautor: die Untersuchung von Jiang und Kollegen, veröffentlicht 2011 [2].
• Material: humane Lebermikrosomen, also subzelluläre Bruchstücke von Lebergewebe mit funktionsfähigen P450-Enzymen.
• Ziel: Identifikation der Cytochrom-P450-Enzyme, die den Abbau von Cannabidiol tragen [2].
• Hauptbeiträge zu den gemessenen Umsetzungen: CYP3A4 und CYP2C19 [2].
• Weitere Isoformen: beteiligt, aber in geringerem Umfang [2].
• Ebene des Befundes: Gewebeprobe im Laborversuch, nicht Messwerte aus einer Studiengruppe.
• Nicht Gegenstand dieses Versuchs: ein Betrag für eine bestimmte Kombination zweier Substanzen.

Die Durchsicht von 2018 und ihr Bestand

Humandaten, ungleich über Zufuhrwege verteilt

Die zweite Fundstelle ist eine systematische Durchsicht von Millar und Kollegen aus dem Jahr 2018, die die Pharmakokinetik von Cannabidiol beim Menschen zusammenträgt [1]. Ihr Befund zum Bestand fällt zurückhaltend aus: Die Humandaten sind über die verschiedenen Zufuhrwege und Formate hinweg uneinheitlich, und im veröffentlichten Bestand bleiben erhebliche Lücken [1]. Das ist keine Wertung einzelner Arbeiten. Es ist eine Aussage über die Landkarte. An manchen Stellen liegen mehrere Untersuchungen, an anderen kaum eine. Wer aus dieser Lage einen festen Zahlenwert ableitet, verlässt das, was dort tatsächlich geschrieben steht.

Ein geteilter Abbauweg als Prinzip

Dieselbe Durchsicht formuliert einen allgemeinen Grundsatz: Ein gemeinsam genutzter Abbauweg ist die grundsätzliche Basis für eine pharmakokinetische Interaktion zwischen zwei Substanzen [1]. Grundsätzlich heißt hier: als Prinzip, nicht als Betrag. Zwei Substanzen, die dieselbe Enzymfamilie beanspruchen, können sich dort begegnen. Wie stark, in welche Richtung und ab welcher Menge, das sagt dieser Satz nicht. Genau an dieser Stelle trennen sich zwei Ebenen, die in Suchergebnissen oft in einem Absatz landen: die kartierte Zuständigkeit einer Enzymfamilie aus dem Laborversuch von 2011 [2] und eine bezifferte Auskunft zu einer konkreten Paarung, die aus dem Bestand der Humandaten nicht folgt [1].

Nachlesbar: Etikett, Analyse, Zuständigkeit

Zeilen, die eine Pipettenflasche hergibt

Von der Enzymtabelle zurück ins Regal. Eine Flasche gibt andere Auskünfte als eine Fachpublikation, und die sind dafür nachprüfbar. Das Etikett nennt den Cannabinoidgehalt und die Grundlage, auf der der Auszug steht. Der Extrakttyp steht ebenfalls dort, etwa als CBD Vollspektrum Öl oder als CBG Öl. Wie der Auszug entstanden ist, gehört in dieselbe Rubrik: Die CO2 Extraktion ist ein Verfahrensschritt, der vor dem Abfüllen liegt. Zu jeder Charge liegt bei Cibdol außerdem eine unabhängige Analyse mit den gemessenen Gehalten vor. Prüfbar ist damit der Flascheninhalt. Zeile für Zeile, Charge für Charge.

Was ein Prüfbericht nicht ausweist

Ein Chargenbericht nennt Gehalte. Er nennt keine Enzyme, keine Umsetzungsraten und keine Angaben zu einer Paarung mit einem verschreibungspflichtigen Präparat. Die beiden zitierten Arbeiten liefern das umgekehrte Bild: Sie benennen Enzyme und den Bestand der Humandaten [1][2], aber nichts über eine einzelne Flasche. Für ein bestimmtes Präparat steht der Abschnitt zu Interaktionen in den ärztlichen und pharmazeutischen Unterlagen, nicht in einem Lexikoneintrag. Diese Seite hält deshalb fest, was gemessen und veröffentlicht wurde, und benennt die Stelle, an der der Bestand aufhört. Das ist weniger als eine schnelle Antwort. Es hält beim Nachlesen.

Cytochrom P450 und Cannabidiol in neun Punkten

1. Cytochrom P450, kurz CYP, bezeichnet eine Superfamilie von Enzymen; bei der Verarbeitung körperfremder Substanzen in der Leber übernimmt sie den größten Anteil dieser Arbeit.
2. Pharmakokinetische Übersichtsarbeiten führen diese Familie als den wichtigsten oxidativen Abbauweg für einen großen Teil der gängigen Präparate [1].
3. CYP3A4 liest sich als Familie 3, Unterfamilie A, Isoform 4; CYP2C19 nach demselben Muster als Familie 2, Unterfamilie C, Isoform 19.
4. Die Untersuchung von 2011 arbeitete mit humanen Lebermikrosomen, also subzellulären Bruchstücken von Lebergewebe, in denen die P450-Enzyme funktionsfähig bleiben [2].
5. Ihr Ziel war die Identifikation der Cytochrom-P450-Enzyme, die den Abbau von Cannabidiol tragen, nicht eine Angabe zu einer Größenordnung [2].
6. Als Hauptbeiträge zu den gemessenen Umsetzungen nennt diese Arbeit CYP3A4 und CYP2C19, weitere Isoformen in geringerem Umfang [2].
7. Die systematische Durchsicht von 2018 hält die Humandaten über Zufuhrwege und Formate hinweg als uneinheitlich fest und verzeichnet erhebliche Lücken im veröffentlichten Bestand [1].
8. Ein gemeinsam genutzter Abbauweg gilt in derselben Durchsicht als grundsätzliche Basis für eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Substanzen, ohne dass daraus eine Zahl für ein bestimmtes Paar folgt [1].
9. Nachprüfbar am Produkt bleiben Etikett, Extrakttyp und die unabhängige Analyse der jeweiligen Charge.