Endokanabinoidní systém: CB1, CB2, anandamid a 2-AG

Tři řádky jednoho zápisu

Zápis o endokanabinoidním systému se dá rozložit do tří řádků. Receptory. Molekuly, které si tělo vyrábí samo. A enzymy, které tyto molekuly rozkládají. Každý řádek má vlastní jména a vlastní datum, kdy byl poprvé zveřejněn.

První řádek jsou dva receptory a jsou to nejlépe popsané součásti celého systému. CB1 byl prvním kanabinoidním receptorem, který se podařilo klonovat, a jeho výskyt se uvádí hlavně v centrální nervové soustavě, včetně řady oblastí mozku [1]. CB2 byl charakterizován jako receptor periferní, s hlavním spojením k imunitním tkáním a k buňkám mimo centrální nervovou soustavu [2]. Dvojice CB1 a CB2 přitom není úplným soupisem. Je to ta část, ke které je dnes k dispozici nejvíc zveřejněných údajů.

Druhý řádek patří ligandům, které vznikají v organismu. Jako první byl izolován anandamid [3]. Jako druhý 2-arachidonoylglycerol, v literatuře zkracovaný na 2-AG [4]. Obě molekuly se v pracích objevují častěji než kterýkoli jiný kandidát, a proto se o nich mluví jako o hlavní dvojici.

Třetí řádek jsou enzymy. U anandamidu se jako hlavní cesta rozkladu uvádí amidhydroláza mastných kyselin, u 2-AG monoacylglycerollipáza. Tělu vlastní ligand se tedy neváže jen na receptor. Má také konec, a ten konec má jméno konkrétní bílkoviny.

Jméno celého systému vzniklo v chemii, ne v reklamě. Receptor klonovaný v roce 1990 dostal označení kanabinoidní receptor kvůli tomu, že se na něj vážou látky pocházející z rostliny [1]. Slovo kanabinoidy proto v odborných textech pokrývá dvě různé věci: látky rostlinného původu a molekuly, které si tělo vytváří samo. Kdo si tuhle dvojznačnost jednou uvědomí, přestane si plést dva slovníky.

V českém hledání ta dvojznačnost vidět není. Vedle sebe stojí kapky CBD, CBD olej i konopné kapky a hned za nimi dotaz, co to vlastně je. Přehled receptorů, ligandů a enzymů odpovídá jen na část toho dotazu: popisuje molekulární adresy, které byly zveřejněny, nikoli obsah lahvičky. A terpeny, tedy vonná složka rostliny, patří do ještě jiné rubriky než tento systém.

Od klonovaného receptoru k druhému ligandu

Chemie konopí byla popsaná dřív než biologie, která k ní patří. Rostlinné látky se daly izolovat a měřit, ale bílkoviny, na které se v těle vážou, zůstávaly dlouho neznámé. Ta mezera se zavřela v první polovině devadesátých let.

Prvním krokem byla práce Matsudy a kolektivu z roku 1990 [1]. Kanabinoidní receptor byl klonován a klonovaná sekvence se navíc podařila vyjádřit v buňkách. To je rozdíl, na kterém záleží: od té chvíle šlo o molekulární cíl, který se dá studovat přímo, ne o cíl odvozený z pozorování celého organismu. Receptor dostal jméno CB1 a v citacích je právě tato práce místem, odkud se biologie tématu odpočítává.

Dva roky nato popsali Devane a kolektiv složku mozku, která se na kanabinoidní receptor váže [3]. Šlo o ligand vytvářený tělem, ne o látku z rostliny. Později se pro něj vžilo jméno anandamid, odvozené ze sanskrtského slova ananda. Systém, který měl do té doby jen adresu, tím získal i vlastní molekulu.

V roce 1993 přišla molekulární charakterizace druhého receptoru, práce Munroa a kolektivu [2]. Receptor byl popsán jako periferní, ne centrální, s hlavním spojením k imunitním tkáním. Dopad té publikace se dá říct jednou větou: tento systém není omezený na mozek. Označení CB2 se používá dodnes.

Rok 1995 přidal druhého kandidáta na tělu vlastní ligand. Sugiura a kolektiv popsali 2-arachidonoylglycerol, tedy 2-AG, v mozkové tkáni [4]. Tím byla první část soupisu hotová: dva receptory, dva ligandy.

Na tom pořadí je dobře vidět, jak takový soupis vzniká. Nejdřív receptor. Pak molekula, která se na něj váže. Pak druhý receptor jinde v těle a nakonec druhá molekula. Žádná z citovaných prací nepopisuje systém jako celek; každá přidává jeden díl a ostatní nechává otevřené. Kdo čte dnešní přehledy, čte souhrn čtyř samostatných zjištění, ne jeden objev.

Cesta ligandu a bílkovina, která ho rozkládá

Ligand, který se na receptor váže, se také někde rozkládá. Proto k receptorům a molekulám patří třetí skupina: enzymy. U anandamidu se jako hlavní cesta rozkladu uvádí amidhydroláza mastných kyselin, u 2-AG monoacylglycerollipáza. Dvě molekuly, dvě různé bílkoviny.

Ta dvojice jmen bývá v populárních textech vynechaná, a přitom je to polovina zápisu. Bez enzymu je záznam o ligandu neúplný, protože mu chybí konec. Odbourávání se popisuje pro každý ligand zvlášť, protože zvlášť se i děje.

A pak je tu zbytek, který se pořád doplňuje. Mimo anandamid a 2-AG se popisují další kandidátní ligandy a další enzymy, jejichž charakterizace není uzavřená. I nejlépe popsané receptory CB1 a CB2 tvoří jen část obrazu. To není nedostatek zápisu, jen jeho dnešní stav.

Jedna poznámka ke čtení. Každý řádek toho soupisu má svůj zdroj a svůj rok. Když někde stojí věta o celém systému bez rozlišení, kde je receptor a kde ligand, obvykle spojuje dohromady čtyři různé práce. Rozdělené je to čitelnější. Kdo si k CBD kapkám hledá pozadí, dostane spíš mapu jmen než jedno tvrzení, a to je poctivější východisko.

Základní soupis se dá přečíst po řádcích:

• CB1: první klonovaný kanabinoidní receptor, výskyt popsaný hlavně v centrální nervové soustavě, včetně mnoha oblastí mozku, první zpráva z roku 1990 [1].
• CB2: molekulárně charakterizovaný v roce 1993 jako periferní receptor, hlavní spojení s imunitními tkáněmi a s buňkami mimo centrální nervovou soustavu [2].
• CB1 a CB2 dohromady: nejlépe popsané receptory tohoto systému, nikoli však jeho úplný soupis.
• Anandamid: tělu vlastní ligand izolovaný jako první, jméno vychází ze sanskrtského slova ananda [3].
• 2-AG: 2-arachidonoylglycerol, druhý popsaný tělu vlastní ligand, doložený v mozkové tkáni [4].
• Amidhydroláza mastných kyselin: uváděná jako hlavní cesta rozkladu anandamidu.
• Monoacylglycerollipáza: uváděná jako hlavní cesta rozkladu 2-AG.
• GPR55: sirotčí receptor spřažený s G proteinem, formální zařazení mezi kanabinoidní receptory nemá.

Sirotčí receptor jménem GPR55

Vedle CB1 a CB2 se zkoumají i další vazebná místa. Nejčastěji zmiňované nese označení GPR55. Jde o sirotčí receptor spřažený s G proteinem, a slovo sirotčí tu má konkrétní obsah: přirozený signální partner tohoto receptoru nebyl pevně určen.

Někteří autoři navrhli řadit GPR55 ke kanabinoidním receptorům. Ten návrh je ale sporný a formální zařazení mezi kanabinoidní receptory GPR55 nemá. Dá se to říct rovnou: zkoumá se, uzavřené to není. Věta o třetím kanabinoidním receptoru zatím nestojí na stejném základu jako věty o CB1 a CB2.

Otevřených řádků je víc. Kandidátní ligandy mimo anandamid a 2-AG. Enzymy, jejichž popis se doplňuje. A rozsah, v jakém dvojice CB1 a CB2 popisuje systém celý. Tohle heslo ty řádky nezavírá, jen ukazuje, kde stojí.

Praktickým protějškem takového zápisu je dokumentace k výrobku. Cibdol pracuje s kanabinoidy od roku 2014 a ke každé šarži vydává certifikáty z nezávislé laboratoře, protože pravidlo je jednoduché: co se uvádí, má být měřitelné a měření má být vidět. Obsah lahvičky je tedy otázka rozboru, nikoli otázka teorie receptorů.

Dvě věci se proto vyplatí držet od sebe. Slovník tohoto systému, tedy receptory, tělu vlastní ligandy a enzymy, popisuje molekulární adresy zveřejněné v citovaných pracích. Údaje na etiketě a rozbor konkrétní šarže popisují jednu lahvičku: co v ní je a v jakém množství. Když se čtou vedle sebe, ani jedna strana nemusí předstírat, že odpovídá na otázku té druhé.

Jak s tím číst dotazy, které lidé skutečně píší? Kanabinoidy jako pojem sedí na obou stranách, v mozkové tkáni i v extraktu. Kapky, olej nebo konopné kapky jsou naopak jména formátů, ne jména molekul, a o receptorech neříkají nic. Terpeny jsou zase vonná složka rostliny. Tři slovníky, které se v hledání potkávají a v literatuře nikoli.

A pak jedna věc, kterou tento text neřeší. Citované práce z let 1990 až 1995 popisují klonování, izolaci a charakterizaci [1][2][3][4]. To je jejich rozsah a zároveň hranice tohoto hesla.