2-AG (2-araquidonoilglicerol): el segundo endocannabinoide del organismo

¿Y si la anandamida no fuera la única? Descrita en 1992, dejó abierta una pregunta bastante sencilla a mediados de los años noventa: si el organismo fabrica una molécula para estos receptores, ¿fabrica otras? La respuesta llegó en 1995, y llegó por duplicado.

Se llama 2-AG. En la bibliografía figura como el segundo endocannabinoide principal. Esto es lo que consta de él, con la fuente al lado.

Un ácido graso montado en la posición del medio

Las siglas 2-AG abrevian 2-araquidonoilglicerol, y el nombre largo describe el montaje pieza por pieza. Hay un esqueleto de glicerol, con tres posiciones disponibles. Una sola molécula de ácido araquidónico ocupa la del centro. Esa posición central es el «2» que encabeza el nombre, y por eso la cifra va delante y no al final. Desde el punto de vista químico, lo que queda es un éster sobre glicerol, sin nada más raro que eso. Con ese armazón, la bibliografía lo sitúa como el segundo endocannabinoide principal, junto a la anandamida. De los dos, es el que aparece en mayor cantidad en el tejido corporal, y esa diferencia de escala explica buena parte del trabajo de medida que se le ha dedicado desde entonces.

• 2-AG: forma corta de 2-araquidonoilglicerol, tal como se escribe en la literatura del campo.
• Esqueleto de glicerol con la cadena grasa en la posición central, la número dos.
• Ácido araquidónico: una molécula, no varias, en ese punto de anclaje.
• Clase química: un éster sobre glicerol, nada más.
• Puesto que ocupa: segundo endocannabinoide principal.
• Cantidad en tejido: el más abundante de la pareja.
• Identidad, estructura, distribución y vía de eliminación: los cuatro puntos bien documentados.

Cuando el mismo compuesto salió de dos tejidos a la vez

La anandamida se describió en 1992. A partir de ahí, la pregunta que quedó sobre la mesa era casi de sentido común: si existe una molécula propia del organismo para estos receptores, ¿hay más? Dos rutas de búsqueda distintas contestaron lo mismo en 1995.

La primera fue digestiva. El grupo de Mechoulam publicó ese año un 2-monoglicérido endógeno aislado de tejido intestinal, con capacidad de unirse a los receptores cannabinoides [1]. La segunda fue nerviosa. En el mismo año, el equipo de Sugiura describió 2-araquidonoilglicerol en cerebro y lo planteó como posible ligando endógeno de esos receptores [2]. Cada equipo trabajó con un material distinto y ambos acabaron nombrando el mismo compuesto, dentro de los mismos doce meses. Cada uno llegó por su lado, al mismo sitio.

Desde entonces, el 2-AG figura en casi cualquier descripción seria del sistema endocannabinoide, y rara vez se nombran los endocannabinoides sin que aparezca en la segunda línea, detrás de la anandamida. Vale la pena leer las dos publicaciones de 1995 por lo que cada una afirma y por dónde se detiene. La del tejido digestivo enuncia unión a receptores; la del cerebro plantea una posibilidad. Son formulaciones prudentes, escritas cuando el vocabulario del sistema cannabinoide endógeno todavía se estaba construyendo.

Del glicerol a la monoacilglicerol lipasa, en orden

1. El recuento del nombre. Primero la cifra, que señala la posición del medio en el glicerol; luego el ácido graso, araquidónico; al final, el soporte. Leído así, el nombre adelanta la estructura sin necesidad de un dibujo.
2. La clase. Un éster sobre glicerol, es decir, un lípido. Ese detalle pesa, porque condiciona cómo se mide y por qué ruta se retira.
3. El origen. No entra desde fuera: se forma dentro del organismo a partir de piezas de ácido graso, y eso es lo que separa a un endocannabinoide de un cannabinoide vegetal.
4. Los receptores. Agonista completo en CB1 y CB2, los dos receptores cannabinoides principales. Completo quiere decir activación plena de esas dianas, no a medias.
5. La medición. La diferencia de cantidad respecto a la anandamida orientó desde el principio un trabajo cuidadoso de medida, que es la base sobre la que se apoya el resto.
6. El cierre. La enzima principal de su eliminación es la monoacilglicerol lipasa. Con ella queda descrito el recorrido entero: formación, unión y retirada.
7. El papel de referencia. Al activar por completo CB1 y CB2, funciona como comparador para otros compuestos que actúan sobre esas mismas dianas, incluidos los de origen vegetal.

2-AG y anandamida, uno al lado del otro

Cuál de los dos abunda más en el tejido

Van casi siempre juntos en la misma frase, y el detalle útil de esa pareja es justo la comparación. En cantidad presente en el organismo, el 2-AG queda por encima de la anandamida. La diferencia no es anecdótica. De ella salió, en los años posteriores a 1995, un volumen considerable de trabajo de cuantificación centrado en el 2-AG, sencillamente porque hay más material que medir. La anandamida se había descrito antes, en 1992, y eso le dio ventaja en el orden de los nombres. La abundancia va en la otra dirección.

Un agonista completo como vara de medir

Sobre los dos receptores cannabinoides principales, CB1 y CB2, el 2-AG se comporta como agonista completo: activación plena. Ese perfil lo convierte en punto de referencia dentro de la investigación, porque cuando se estudia otro compuesto sobre esas mismas dianas hace falta algo contra lo que compararlo, y los cannabinoides de origen vegetal se leen a menudo así. La otra pieza estable del expediente es la salida: la monoacilglicerol lipasa consta como enzima principal de su eliminación. Identidad, estructura, distribución y vía de retirada están bien documentadas. Lo demás sigue abierto.

Un compuesto que el cuerpo fabrica, no un ingrediente del frasco

Conviene separar dos vocabularios que se cruzan a menudo. El 2-AG no es un cannabinoide de la planta. Es un endocannabinoide: como la anandamida, se forma dentro del organismo a partir de piezas de ácido graso, y ahí acaba el parecido con lo que sale de un cultivo de cáñamo. Por eso no figura como ingrediente en ningún sitio, ni forma parte de lo que lleva dentro un extracto de cáñamo. Ni la extracción CO2 ni ninguna otra vía lo incorporan, porque no procede de la planta.

En Cibdol trabajamos con cannabinoides desde 2014, y hemos visto más de una vez afirmaciones sobre esta molécula que iban por delante de lo publicado. De ahí este orden: primero lo que consta, con la fuente al lado; después, la conversación.

• En la etiqueta de un aceite CBD figuran cannabinoides, terpenos y, cuando corresponde, la mención de espectro completo. El 2-AG no está en esa lista.
• Los receptores endocannabinoides, CB1 y CB2, pertenecen al vocabulario de la investigación, no al de un envase.
• Lo que se comprueba en un informe de lote es lo que hay dentro de un aceite o de unas cápsulas CBD.
• Lo publicado en 1995 sobre el 2-AG describe tejido digestivo y cerebro, no productos [1][2].
• Endocannabinoide y cannabinoide vegetal pueden compartir dianas; el origen es lo que los separa.