Ako sa objavil endokanabinoidný systém: dátumy v opačnom poradí

Molekula známa od roku 1964, receptor až od roku 1990

1. Prvým pevným bodom v tomto slovníku nie je bielkovina ani ľudské tkanivo, ale zlúčenina z rastliny. Práca Gaoniho a Mechoulama z roku 1964 [1] opisuje izoláciu, štruktúru a čiastočnú syntézu zložky hašiša, ktorou je delta-9-tetrahydrokanabinol. Hašiš bol dovtedy materiál. Po tejto práci mala jeho hlavná zložka meno, štruktúrny zápis a postup, ktorým sa dala aspoň čiastočne pripraviť aj mimo rastliny.
2. Do toho roku bol predmetom skúmania rastlinný materiál. Po ňom molekula s presne známou geometriou, ktorú vedelo pripraviť aj iné pracovisko. Vymenil sa teda predmet, o ktorom sa hovorí, a s ním sa preformulovala celá otázka [1]. To je na roku 1964 podstatnejšie než samotný názov zlúčeniny.
3. Nová otázka bola mechanická. Keď je tvar zapísaný, dá sa hľadať, čoho sa taký tvar v tele dotýka. Nie čo sa deje v rastline, ale čo tento konkrétny útvar nájde na strane tkaniva. Otázka o rastline sa zmenila na otázku o väzbe.
4. Odpoveď nesie rok 1990. Matsuda a kolektív [2] opísali štruktúru kanabinoidného receptora spolu s funkčnou expresiou klonovanej cDNA. Receptor CB1 tým prestal byť odvodením z nameraných väzieb. Stal sa položkou, ktorú si dve laboratóriá vedeli medzi sebou podať a porovnať.
5. Rok 1992 pridal druhú stranu páru. Devane a kolektív [3] izolovali zložku mozgu, ktorá sa na kanabinoidný receptor viaže, a určili jej štruktúru. Molekula z tkaniva, nie z rastlinného materiálu. Dostala meno anandamid.
6. Zoznam sa potom rozšíril ešte dvakrát. Rok 1993 priniesol druhý kanabinoidný receptor [4], rok 1995 druhú molekulu z vlastného tkaniva, ktorú v tom istom roku zapísali dve skupiny [5] [6]. Odvtedy stoja v slovníku kanabinoidov dva receptory, dva vlastné ligandy a päť letopočtov.

Čo do roku 1990 chýbalo a čo pribudlo

Klonovanie ako presun medzi laboratóriami

Pred rokom 1990 bol kanabinoidný receptor odvodením. Vyplýval z toho, ako sa molekula z roku 1964 pri väzbe správala, ale nikto ho nemal ako samostatnú položku. Práca Matsudu a kolektívu z roku 1990 [2] to posunula jedným technickým krokom: opisuje štruktúru receptora a funkčnú expresiu klonovanej cDNA. Slovo klonovanie tu neznamená iba laboratórny postup. Znamená, že sekvenciu sa dalo zapísať, poslať inde a znova vyrobiť. Odvodenie sa poslať nedá, sekvencia áno. Od tohto bodu prestala byť otázka, či niečo také v tkanive existuje, a začala byť otázka, čo sa na to viaže.

Zložka mozgu, ktorá sa na receptor viaže

Dva roky po receptore prišla molekula. Devane a kolektív [3] uvádzajú izoláciu a štruktúru zložky mozgu, ktorá sa na kanabinoidný receptor viaže. Tým sa uzavrela prvá dvojica: miesto väzby a molekula, ktorá tam patrí. Podstatný je aj chemický rodokmeň. Podľa práce z roku 1992 [3] ide o vlastnú triedu signálnych molekúl, odlišnú od vo vode rozpustných prenášačov, ktoré učebnice pri prenose nervového signálu vymenúvajú ako typické. Nie je to teda variácia na už opísanú schému, ale samostatný typ zápisu. Rastlina zostala v názve, no predmet skúmania bol v tomto momente celý na strane tkaniva.

Druhý receptor a druhá adresa v tele

Rok 1993 doplnil zoznam o receptor, ktorý pôvodná správa označuje ako periférny. Munro a kolektív [4] uvádzajú molekulárnu charakterizáciu druhého kanabinoidného receptora; dnes nesie označenie CB2. Slovo periférny v tej vete nie je ozdoba, je to údaj o mieste, kde sa receptor našiel.

Podstatný je jeden detail zo sekvencie. Nový receptor je s prvým príbuzný, ale nie totožný [4]. Príbuznosť hovorí, že patrí do tej istej rodiny. Rozdiel hovorí, že nejde o tú istú bielkovinu premiestnenú inam. Z dvoch samostatných položiek potom vyplýva, že kanabinoidná signalizácia nemá jeden obvod, ale najmenej dva, a každý má v tele inú adresu. Jedna otázka z roku 1964 sa tak rozdelila na dve, ktoré sa dajú skúmať oddelene.

• Správa z roku 1993 [4] pracuje s označením periférny receptor; dnešný názov je CB2.
• Sekvencia druhého receptora je s prvým príbuzná, no nie rovnaká [4].
• Zoznam kanabinoidných receptorov mal na konci roku 1993 dve položky [2] [4].
• Dva receptory znamenajú dva obvody a dve rôzne miesta v tele, nie jedno.
• Slovo kanabinoidy sa od tohto bodu vzťahuje na dva rady názvov: molekuly z rastliny a molekuly z tkaniva [1] [3].

Rok 1995 dvakrát a zoznam súčastí

2-arachidonoylglycerol z mozgu

Druhý vlastný ligand má rovnaký letopočet ako dve publikácie. Sugiura a kolektív [5] opisujú 2-arachidonoylglycerol ako možný endogénny ligand kanabinoidného receptora v mozgu. Slovo možný je časťou pôvodného zápisu, nie neskorším zmiernením. V tom istom roku uvádzajú Mechoulam a kolektív [6] zlúčeninu rovnakého typu. Dve skupiny, jeden rok, ten istý druh nálezu.

Iný chemický partner, rovnaký typ molekuly

Stavba 2-AG stojí na kyseline arachidónovej, tak ako pri anandamide, ale chemický partner, s ktorým je spojená, je iný [6]. Rovnaká rodina, iný zápis. Na konci roku 1995 tak bol na stole úplný zoznam základných súčastí: dva receptory [2] [4], dva ligandy z vlastného tkaniva [3] [5] [6] a s nimi aj zdôvodnenie, ktoré už nepotrebuje rastlinu ako východiskový bod. Rastlinná zlúčenina zostala historickým vstupom do problému. Predmetom opisu boli od tohto momentu molekuly, ktoré si telo pripravuje samo, a miesta, na ktoré sa viažu. Poradie nálezov pritom zostalo obrátené: najprv tvar zvonku, potom miesto väzby, nakoniec vlastné molekuly.

Slovník ako vrstvy nálezov

1. Rok 1964 dal pomenovanie rastlinnej zlúčenine [1]. To je najstaršia vrstva celého slovníka a zároveň dôvod, prečo sa celá sústava dodnes nazýva podľa rastliny.
2. Rok 1990 dal pomenovanie receptoru [2]. Skratka CB1 je teda mladšia než molekula, ktorá viedla k jej hľadaniu, a to je v tomto poradí kľúčové.
3. Rok 1992 dal pomenovanie prvému ligandu z vlastného tkaniva [3]. Anandamid vstúpil do slovníka až po bielkovine, na ktorú sa viaže.
4. Rok 1993 dal pomenovanie druhému receptoru [4]. Označenie CB2 nahradilo pôvodné slovo periférny, ktoré stálo v prvej správe.
5. Rok 1995 dal pomenovanie druhému ligandu [5] [6]. Zápis 2-arachidonoylglycerol sa v texte krátil na 2-AG a doplnil zoznam na dve molekuly z tkaniva.
6. Slovo endokanabinoid znamená doslova kanabinoid zvnútra. Anandamid ani 2-AG však nedostali meno podľa svojho pôvodu, ale podľa podobnosti tvaru s rastlinnou zlúčeninou z roku 1964 [1] [3] [5]. Názov je preto historický záznam, nie opis miesta vzniku.
7. Dnešné etikety nesú iný rad názvov než laboratórne správy z týchto piatich rokov: kanabidiol, kanabigerol a slovné spojenia typu CBD olej alebo CBD kvapky. Terpény sú ďalší samostatný zoznam pomenovaní. Dátumy vyššie patria publikáciám, nie obalom.