Endokanabinoidný systém: receptory, ligandy a enzýmy

Čo z tohto systému má v literatúre vlastné meno

Na stole fľaštička s pipetou, vedľa nej otvorený zošit a jedna veta z internetu: kanabinoidy sa viažu na endokanabinoidný systém. Pekná veta. Nepovie však nič. Keď sa človek spýta, z čoho ten systém vlastne je, odpoveď sa dá rozdeliť na tri hromádky: receptory, molekuly, ktoré si telo vyrába samo, a enzýmy, ktoré tie molekuly rozkladajú. Chémia konopy bola dlho popredu pred biológiou konopy. Tá medzera sa uzavrela v prvej polovici 90. rokov, keď štyri kľúčové práce vyšli jedna po druhej.

Receptor pomenovaný podľa rastlinných kanabinoidov

Práca Matsudu a kolektívu z roku 1990 [1] opisuje klonovanie kanabinoidného receptora a expresiu klonovanej sekvencie v bunkách. Rozdiel proti skorším pokusom je zásadný: už nešlo o cieľ iba vyvodený z meraní, ale o cieľ opísaný na molekulárnej úrovni. Receptor dostal označenie CB1. Podľa zápisu sa nachádza hlavne v centrálnej nervovej sústave, vrátane mnohých oblastí mozgu. Samo pomenovanie kanabinoidný receptor pritom nevzniklo z marketingu, ale z chémie: hľadal sa podľa látok z rastliny, ktoré sa naň viažu [1].

Druhý receptor, opísaný ako periférny

Munro a kolektív v roku 1993 [2] publikovali molekulárnu charakterizáciu druhého receptora. Bol opísaný ako periférny, teda nie centrálny, a spojený s obrannými tkanivami tela a s bunkami mimo centrálnej nervovej sústavy. Označenie CB2. Vyplýva z toho jedna vec, ktorú dnes berie každý prehľad ako samozrejmosť: tento systém nie je uzavretý v mozgu. CB1 a CB2 sú zo všetkého, čo sa v tomto systéme skúma, najlepšie charakterizované receptory, nie však celý jeho obraz.

Molekuly, ktoré si telo vyrába samo

Receptor bez ligandu je zámok bez kľúča. Prvý taký kľúč opísali Devane a kolektív v roku 1992 [3]: zložku z mozgu, ktorá sa viaže na kanabinoidný receptor a ktorú si vytvára samo telo. Neskôr dostala názov anandamid, podľa sanskritského slova ananda. Druhý kandidát prišiel v roku 1995 od Sugiuru a kolektívu [4]: 2-arachidonoylglycerol, skrátene 2-AG, opísaný v mozgovom tkanive ako ďalší možný endogénny ligand kanabinoidného receptora.

Poradie objavov má svoju logiku. Najprv bol pomenovaný receptor, potom sa hľadalo, čo sa naň v tele viaže. Práca z roku 1992 [3] preto neopisuje novú rastlinnú látku, ale zložku vlastného tela. Rok 1995 [4] pridal druhú molekulu a s ňou aj poznanie, že nejde o jediný kľúč k jednému zámku.

A potom je tu tretia hromádka, na ktorú populárne texty často zabudnú. Tieto molekuly telo neskladuje na zásobu, takže k zápisu patria aj enzýmy, ktoré ich rozkladajú. Pri anandamide sa ako hlavná cesta uvádza amidohydroláza mastných kyselín, pri 2-AG monoacylglycerol lipáza. Dvojica anandamid a 2-AG je opísaná najpodrobnejšie, zoznam sa ňou však nekončí: ďalšie kandidátske ligandy aj ďalšie enzýmy sú stále predmetom charakterizácie.

• Anandamid: prvý izolovaný endogénny ligand, práca z roku 1992 [3].
• 2-AG: druhý v poradí, opísaný v mozgovom tkanive v roku 1995 [4].
• Anandamid a hlavná cesta rozkladu: amidohydroláza mastných kyselín.
• 2-AG a hlavná cesta rozkladu: monoacylglycerol lipáza.
• CB1 a CB2: dva najlepšie charakterizované receptory tohto systému.
• Ďalšie ligandy a enzýmy: charakterizácia stále prebieha.

Dva pomenované receptory vedľa seba

V tabuľke stojí iba to, čo je v citovaných prácach napísané: označenie, rok prvého záznamu, umiestnenie podľa zápisu a zdroj. Nič dopočítané, nič doplnené z pamäti.

CB1 bol klonovaný ako prvý, takže od neho sa odvíja celé názvoslovie. Práca z roku 1990 [1] nepriniesla iba sekvenciu: klonovaná sekvencia bola exprimovaná v bunkách, čím sa z vyvodeného cieľa stal cieľ zachytený na molekulárnej úrovni.

Tretí stĺpec býva zdrojom nedorozumení. Slovo hlavne v ňom nie je výplň. Pri CB1 sa uvádza centrálna nervová sústava vrátane mnohých oblastí mozgu, a to nie je to isté ako tvrdenie, že inde sa nenachádza.

CB2 posunul hranicu inam. Keď je druhý receptor v roku 1993 [2] opísaný ako periférny a spojený s tkanivami mimo centrálnej nervovej sústavy, prestáva byť táto téma vecou samotného mozgu. Obidve práce sú pritom krátke molekulárne opisy. Nie sú to zhrnutia o tom, čo sa v tele deje po naviazaní látky.

Endogénne ligandy v poradí, v akom boli opísané

Dve molekuly, dva roky, dve práce. Prvý stĺpec drží názov, druhý rok záznamu, tretí tkanivo, z ktorého publikácia vychádza, a štvrtý presné zaradenie, ktoré jej autori použili.

Pri anandamide je zaujímavý aj vznik názvu. Práca z roku 1992 [3] hovorí o zložke z mozgu, ktorá sa viaže na kanabinoidný receptor, a meno prišlo až neskôr, zo sanskritského slova ananda. Zápis teda opisuje molekulu, nie pocit.

Pri 2-AG stojí za pozornosť jedno slovo. Sugiura a kolektív [4] ho zaradili ako možný endogénny ligand kanabinoidného receptora v mozgu, teda ako ďalšieho kandidáta. Táto opatrnosť je v pôvodnom texte, nie doplnená dodatočne, a v prehľadoch sa stráca ako prvá.

Odbúravanie: molekula a jej hlavný enzým

Molekuly ako anandamid a 2-AG telo neskladuje na zásobu, a tak k obrazu systému patrí aj to, ako z neho odchádzajú. Pri obidvoch sa uvádza jedna hlavná cesta rozkladu. Nie výhradná, hlavná: to je v zápise rozdiel, ktorý sa dá ľahko prehliadnuť.

Skratky týchto dvoch enzýmov sú v anglickej literatúre bežné, tu ich píšeme celým názvom. Amidohydroláza mastných kyselín patrí k anandamidu, monoacylglycerol lipáza k 2-AG. Tretí riadok tabuľky je pritom rovnako podstatný ako prvé dva.

Zhrnuté inak: štyri práce z rokov 1990 až 1995 postavili kostru, na ktorej stojí dnešná terminológia. Receptor, druhý receptor, prvý telu vlastný ligand, druhý ligand. Enzýmy k tomu dopĺňajú smer, ktorým sa signál v zápise uzatvára.

GPR55 a miesta, kde tento zápis končí

Nie každý skúmaný receptor má pevné zaradenie. GPR55 je toho učebnicový príklad a v tabuľke mu preto patria dva samostatné riadky: jeden o tom, čo je zapísané, druhý o tom, kde záznam prestáva byť istý.

Rovnaká zdržanlivosť platí aj pri fľaštičke. Cibdol pracuje s kanabinoidmi od roku 2014 a ku každej šarži zverejňuje certifikát z nezávislého laboratória, či ide o CBD olej, o CBD kvapky alebo o formulu s kanabigerolom. Princíp je ten istý ako v tomto zápise: pomenovať to, čo je merateľné, a merania ukázať.

Aromatické zložky rastliny, teda terpény, sem nepatria. Toto heslo drží tri veci: receptory, telu vlastné ligandy a enzýmy. Otázky, pri ktorých sa hovorí o kanabinoidoch v krvi, stoja na úplne iných meraniach a v citovanej štvorici prác nie sú.