Tolerance un kanabidiols: ko rāda publicētie dati

Vārds tolerance un tas, kas tajā tiek mērīts

Tolerance farmakoloģijā apzīmē vienu konkrētu lietu: pēc atkārtotas uzņemšanas tas pats daudzums dod vājāku atbildi nekā sākumā, un cilvēku datos tāda shēma ir pierakstīta THC gadījumā [1]. Tas ir mērāms lielums, nevis iespaids.

Lai šo jautājumu vispār varētu uzdot par kanabinoīdiem, jāzina, kur to mēra. Kanabinoīdu farmakoloģijā sākumpunkts ir CB1 receptors. Receptors ir olbaltumviela uz šūnas virsmas, kurai piestāv noteikta molekula un kas pēc tam nodod signālu šūnas iekšienē. Cilvēku pētījumos tieši CB1 ir tā vieta, ko visbiežāk saista ar tolerances shēmām pēc kaņepju kanabinoīdu uzņemšanas [1]. Tāpēc precīza saruna par toleranci sākas pie receptora, nevis pie pudelītes.

Ir vēl viens vārds, kas noder tālāk. Agonists ir molekula, kas piesaistās receptoram un to ieslēdz. Tolerances stāsts kanabinoīdu ķīmijā lielā mērā ir stāsts par to, kura molekula receptoru ieslēdz un cik ilgi.

Sadzīvē vārds «tolerance» mēdz aizceļot tālu no šīs definīcijas. To lieto par pieradumu, par gaidām, par to, ka jaunums vairs nav jaunums. Farmakoloģijā tas paliek šaurs: viens daudzums, atkārtota uzņemšana, izmērīta vājāka atbilde. Ja kāda no šīm trim daļām nav mērīta, tad nav mērīta arī tolerance. Tā ir visa definīcija.

Praksē jautājums skan citādi. Kāds jau gadu tur plauktā pilinātāja pudelīti un domā, vai skaitlis uz etiķetes viņam nozīmē to pašu, ko pirmajā nedēļā. Meklētājā tas nonāk kā kaņepju eļļa, kaņepes eļļa vai cbd eļļa, un atbilde tiek gaidīta vienā rindkopā. Publicētie dati tik ērti nesakārtojas.

Divi jautājumi, kas skan līdzīgi, ir dažādi. Pirmais: vai molekula ilgstoši darbina to pašu receptoru? Otrais: cik daudz vielas nonāk asinīs un cik ilgi tā tur ir izmērāma? Pirmais ir jautājums par toleranci. Otrais ir jautājums par ekspozīciju, un tas ir mērīts atsevišķā pētījumu rindā [2].

Un vēl viena precizējoša piezīme: tolerance un atkarība ir divi patstāvīgi jautājumi ar atšķirīgiem pētījumu plāniem un atšķirīgiem mērāmajiem galapunktiem [2]. Tolerance vienam savienojumam automātiski neko nepasaka par otru, pat ja abi nāk no viena auga [2]. Šeit runa ir tikai par pirmo.

No molekulas līdz vājākai atbildei: THC ķēde

Ja jautājums ir par toleranci pret kaņepju savienojumiem, publicētais pieraksts sākas ar THC. Huestis 2007. gadā publicētais cilvēku kanabinoīdu farmakokinētikas apskats ir tā vieta, kur šī shēma cilvēkiem ir dokumentēta [1]. Tāpēc THC šajā tēmā ir atsauces gadījums.

Mehānismu var izlasīt soli pa solim. THC piesaistās CB1 receptoram un to tieši ieslēdz. Ja tāda ieslēgšana turpinās ilgstoši, seko receptoru zudums: pieejamo receptoru uz šūnu virsmas kļūst mazāk [2]. Vārds «zudums» šeit apzīmē to, ka receptoru kļūst mazāk, nevis šūnas bojājumu. Pēc tam tas pats daudzums sastopas ar mazāku receptoru skaitu, un atbilde ir vājāka [2].

Šis gadījums ir noderīgs arī ar to, ko tas parāda par pašu jēdzienu. Tas rāda, no kā sastāv dokumentēta tolerances aina: molekula ar zināmu receptora mērķi, atkārtota uzņemšana, izmērīta vājāka atbilde un mehānisms, kas šo virkni saista kopā [1]. Bez kādas no šīm daļām paliek tikai daļa attēla.

Atsauces gadījumam ir arī robeža. Tas apraksta vienu molekulu vienā receptorā. Pārnest šo shēmu uz citu kanabinoīdu nozīmē pieņemt, ka arī otra molekula strādā tajā pašā vietā un tajā pašā veidā, un tas nav pašsaprotams [2]. Tāpēc THC pieraksts šeit ir atskaites punkts, nevis atbilde uz visu.

Kāpēc tas interesē cilvēku, kas THC nekad nav uzņēmis? Tāpēc, ka jautājums par kaņepju eļļas lietošanu ilgākā laikā parasti tiek uzdots ar THC valodu. Shēma, ko cilvēks iedomājas, ir aizgūta no THC pieraksta, arī tad, ja pudelītē ir pavisam cits kanabinoīds.

Vēl viena lieta, kas mēdz sajukt. Farmakokinētikas apskats par THC ir pētījums par molekulu cilvēka organismā, nevis dokuments par pudelīti plauktā. To, kas ir pudelītē un cik, pasaka etiķete un partijas analīze. Formāti šeit neko nemaina: pilinātāja pudelīte, kaņepju eļļa kapsulās, gumijas. Iepakojums nav mehānisms, un šo divu dokumentu grupu sajaukšana ir biežākais iemesls, kāpēc saruna par toleranci aiziet greizi.

Kanabidiols un galvenā saistīšanās vieta, ko tas neaizņem

Kanabidiola receptoru profils nav THC profils. Šo teikumu ir vērts izlasīt divreiz, jo no tā izriet viss pārējais.

Receptoram ir galvenā saistīšanās vieta, ko ķīmijā sauc par ortosterisko. Tā ir kabata, kurai piestāv organisma paša signālmolekula un kurā iekļaujas klasiskie agonisti. Kanabidiols nav klasisks CB1 ortosteriskais agonists. Tas nozīmē, ka tas neaizņem un neieslēdz šo galveno vietu tā, kā to dara THC.

No tā izriet konkrēta lieta par mehānismu. THC tolerances ceļš ir ilgstoša tieša CB1 aktivācija, kam seko receptoru zudums [2]. Šī ķēde uz kanabidiolu nepārceļas pati no sevis [2]. Ja pirmais posms nav tāds pats, arī pārējie posmi nav pašsaprotami.

Tagad godīgā daļa. «Nepārceļas automātiski» nav tas pats, kas «izslēgts». Tas ir apraksts par to, kas ir pierakstīts, un par to, kur pieraksts beidzas. Kanabidiola cilvēku datu apskats 2018. gadā šo robežu formulē tieši šādi [2].

Kāpēc atšķirība ir praktiski svarīga? Tāpēc, ka publiskajā sarunā par kanabidiolu bieži tiek pārstāstīts THC pieraksts. Cilvēks izlasa, ka pēc ilgstošas uzņemšanas receptoru kļūst mazāk, un pieņem, ka tas attiecas uz visu, kas nāk no kaņepēm. Dokumentētā ķēde tomēr pieder vienai molekulai, un otras molekulas saistīšanās profils ir cits [1][2].

Etiķete šo jautājumu neatrisina, un tas nav tās uzdevums. Uz pilinātāja pudelītes stāv sastāvs: nesējeļļa, kanabidiols, pilna spektra receptūrās arī citi kanabinoīdi un terpēni. Sastāva rinda apraksta saturu. Receptoru uzvedība ir cita dokumentu grupa.

Blakus meklējumos parādās arī kaņepju sēklu eļļa. Tā ir eļļa, kas iegūta no sēklām, un tās sastāva rinda nav kanabinoīdu ekstrakta rinda. Kad tēma ir tolerance, vispirms ir vērts saprast, par kuru no abām rindām cilvēks jautā. Kad tiek pieminēta cbd eļļas iedarbība, publicētajos cilvēku datos stāv galvenokārt ekspozīcijas mērījumi, nevis tolerances mērījumi [2]. Precīzs, kaut arī neērts, atbildes veids.

Ekspozīcijas skaitļi un vieta, kur tie apstājas

Farmakokinētika ir vārds vienai mērījumu grupai: kā viela nonāk asinīs, cik augsta ir tās koncentrācija plazmā, cik ilgi tā tur ir izmērāma un cik ātri organisms to izvada.

2018. gadā publicētais sistemātiskais apskats par kanabidiola farmakokinētiku cilvēkiem savāca tieši šos skaitļus [2]. Tajā ir pierakstīts, ka uzņemšanas ceļš iezīmējas koncentrācijās plazmā, ir aplēses par pusizvades laiku un klīrensu, un starp atsevišķiem pētījumiem ir plaša izkliede [2].

Divi termini, lai rinda būtu lasāma. Pusizvades laiks ir laiks, kurā koncentrācija noslīd uz pusi. Klīrenss ir ātrums, ar kādu organisms vielu izvada no asinīm. Abi ir skaitļi par ekspozīciju, un neviens no tiem nav skaitlis par toleranci.

Izkliede starp pētījumiem ir tā daļa, ko ir vērts paturēt prātā. Kad viena pētījuma skaitlis un cita pētījuma skaitlis atšķiras plaši, viena vidējā vērtība abus neaizvieto, un apskats tos vienā skaitlī arī nesaliek [2].

Šī ir tā robeža, kas visu tēmu sakārto. Ekspozīcijas raksturojums nav tolerances raksturojums [2]. Zināt, cik molekulu ir asinīs un cik ilgi, nav tas pats, kas zināt, vai atbilde uz to pašu daudzumu laika gaitā kļūst vājāka. Tāpēc abas rindas tiek turētas atsevišķi: atšķiras pierādījumu kopa, pētījumu plāni un mērāmie galapunkti [2]. Zemāk tas pats septiņos punktos.

• CB1 receptors: vieta, ap kuru cilvēku pētījumos griežas tolerances shēmas kaņepju kanabinoīdiem [1].
• THC: atsauces gadījums, kuram šī shēma cilvēkiem ir dokumentēta [1].
• Mehānisms: ilgstoša tieša CB1 aktivācija, kam seko receptoru zudums [2].
• Kanabidiols: nav klasisks CB1 ortosteriskais agonists, tāpēc THC ķēde uz to nepārceļas automātiski [2].
• 2018. gada apskats: uzņemšanas ceļš, koncentrācijas plazmā, pusizvades laika un klīrensa aplēses, plaša izkliede starp pētījumiem [2].
• Robeža: ekspozīcijas skaitļi ir viena rinda, tolerance ir cita [2].
• Pudelītes saturs: etiķete un partijas analīze, nevis farmakoloģijas apskats.