Endokanabinoidų sistema: receptoriai, ligandai ir fermentai

1990-ieji ir keturi darbai, kurie sudėjo vaizdą

1990 metais Matsuda ir kolegos klonavo kanabinoidų receptorių, o klonuotą seką pavertė veikiančiu baltymu ląstelėse [1]. Receptorius gavo pavadinimą CB1. Tai buvo molekulinis taikinys, o ne išvada iš netiesioginių ženklų.

Prieš tai kanapių chemija buvo aprašyta gerokai anksčiau nei kanapių biologija. Junginiai jau turėjo pavadinimus ir formules, o vietos organizme, prie kurių jie prisijungia, dar ne. Atotrūkis užsipildė 1990-1995 metų publikacijose: 1990 metais klonuotas CB1 [1], 1992 metais iš smegenų išskirtas kūno gaminamas ligandas [3], 1993 metais apibūdintas antras receptorius [2], 1995 metais aprašytas antras ligando kandidatas [4].

Vienas terminas iš karto. Ligandas yra molekulė, kuri prisijungia prie receptoriaus. Jeigu ją gamina pats organizmas, sakoma, kad ligandas yra endogeninis, tai yra kūno gaminamas, o ne atėjęs iš augalo. Augaliniai kanabinoidai prie tų pačių receptorių prisijungia iš išorės, ir būtent dėl jų veikimo 1990 metais klonuotas receptorius buvo pavadintas kanabinoidų receptoriumi [1].

1992 metų darbe Devane ir kolegos aprašė smegenų sudedamąją dalį, prisijungiančią prie kanabinoidų receptoriaus [3]. Vėliau ji gavo pavadinimą anandamidas, kilusį iš sanskrito žodžio ananda. 1995 metais Sugiura ir kolegos aprašė 2-arachidonoilglicerolį kaip galimą kūno gaminamą ligandą smegenų audinyje [4].

1993 metų publikacija pakeitė sistemos ribas. Munro ir kolegos apibūdino antrą receptorių kaip periferinį, o ne centrinį, ir susiejo jį su imuniniais audiniais [2]. Vadinasi, ši sistema nėra vien smegenų reikalas.

Klonavimas čia buvo lūžis dėl labai konkrečios priežasties. Klonuota seka buvo išreikšta ląstelėse ir jose veikė [1], tad tyrėjai turėjo baltymą, kurį galima gaminti pakartotinai ir matuoti tomis pačiomis sąlygomis. Tokia seka yra ir viso apibrėžimo pagrindas: receptorius, kūno gaminamas ligandas, antras receptorius, antras ligandas.

Receptoriai punktais: CB1, CB2 ir GPR55

Du receptoriai šioje sistemoje apibūdinti geriausiai. Jie skiriasi ne tik numeriu, bet ir tuo, kur daugiausia aprašyti, ir tuo, kada apie juos paskelbta. Trečias pavadinimas sąrašuose atsiranda su prierašu, ir tas prierašas svarbesnis už patį pavadinimą.

1. CB1 yra pirmas klonuotas kanabinoidų receptorius, o apie jį paskelbta 1990 metais [1].
2. CB1 vieta užrašyta plačiai: daugiausia centrinė nervų sistema, įskaitant daug smegenų sričių.
3. CB2 pirmą kartą apibūdintas 1993 metais ir aprašytas kaip periferinis, o ne centrinis receptorius [2].
4. CB2 daugiausia siejamas su imuniniais audiniais ir ląstelėmis už centrinės nervų sistemos ribų [2].
5. Iš to seka viena paprasta išvada: ši sistema neapsiriboja smegenimis [2].
6. CB1 ir CB2 pavadinimai atsirado ta pačia tvarka, kokia buvo paskelbti darbai: 1990 [1] ir 1993 [2].
7. Kartu jie yra geriausiai apibūdinti šios sistemos receptoriai, bet jie nėra visas vaizdas.
8. GPR55 yra našlaitinis G baltymą jungiantis receptorius. Našlaitinis reiškia, kad natūralus jo signalo partneris nėra tvirtai nustatytas. Tyrėjai jį taip pat nagrinėja šioje temoje.
9. GPR55 priskyrimas kanabinoidų receptoriams yra ginčijamas, o formalios klasifikacijos jis neturi.

Todėl sąrašuose GPR55 paprastai rašomas atskirai, o ne trečiu numeriu po CB1 ir CB2. Nagrinėjamas ir priskirtas yra du skirtingi dalykai, ir šiuo atveju juose telpa beveik visas turinys. Augalo pusėje kanabinoidai yra atskira eilė su savais skaičiais: jų kiekis kiekvienoje partijoje užrašomas sertifikate, o tuos pačius rodiklius galima pasitikrinti prie kiekvieno įrašo CBD aliejaus skyriuje.

Anandamidas, 2-AG ir juos skaidantys fermentai

Kūno gaminamų ligandų eilė yra trumpa ir turi aiškų eiliškumą. Anandamidas išskirtas pirmas [3], 2-AG antras [4]. Abu buvo aprašyti smegenų medžiagoje, ir abu turi po pagrindinį fermentą, kuris juos skaido.

Fermentas šiame kontekste yra baltymas, kuris molekulę suskaido. Anandamido pusėje pagrindinis kelias yra riebalų rūgščių amidų hidrolazė. 2-AG pusėje pagrindinis kelias yra monoacilglicerolio lipazė. Žodis pagrindinis čia rašomas neatsitiktinai: jis nurodo dažniausiai aprašomą kelią, o ne vienintelį įmanomą.

Trečia lentelės eilutė yra tokia pat svarbi kaip pirmos dvi. Anandamidas ir 2-AG yra užrašyti tiksliai, su metais ir su autoriais [3][4], o toliau eina sritis, kurioje pavadinimų sąrašas dar nėra uždarytas. Tas pats galioja fermentų pusei.

Šios sistemos molekulės ir augalo junginiai yra dvi atskiros eilės, nors pavadinimai skamba panašiai. Kataloge rašoma tik apie antrąją: pavyzdžiui, CBG aliejaus įraše nurodyti etiketės rodikliai ir partijos tyrimas, o ne organizmo gaminamos molekulės.

Pavadinimo kilmė ir tai, kas lieka atvira

Kodėl visa ši sistema pavadinta pagal augalo junginius, o ne pagal savo molekules? Atsakymas yra chronologinis. Receptorius buvo klonuotas anksčiau, nei buvo išskirtas pirmas kūno gaminamas ligandas, ir pavadinimas prilipo iš pirmojo darbo.

1. Pavadinimo pagrindas yra chemija, o ne rinkodara: 1990 metais klonuotas receptorius pavadintas kanabinoidų receptoriumi dėl to, kaip prie jo veikia augaliniai kanabinoidai [1].
2. Anandamido vardas kilęs iš sanskrito žodžio ananda, o pati molekulė aprašyta kaip smegenų sudedamoji dalis, prisijungianti prie to paties receptoriaus [3].
3. Eiliškumas užrašytas be dviprasmybių: anandamidas pirmas [3], 2-AG antras [4].
4. 1993 metų darbas perkėlė temą už smegenų: periferinis receptorius, siejamas su imuniniais audiniais [2].
5. Skaidymo pusėje pagrindiniai keliai yra du: riebalų rūgščių amidų hidrolazė anandamidui ir monoacilglicerolio lipazė 2-AG.
6. Už anandamido ir 2-AG lieka dar kandidatų ligandų bei fermentų, kurie vis dar apibūdinami.
7. GPR55 rodo, kaip skiriasi nagrinėjimas ir klasifikacija: pasiūlymas ginčijamas, formalaus kanabinoidų receptoriaus statuso jis neturi.
8. Lietuviškose užklausose prie žodžio kanabinoidai dažnai atsiranda cbd aliejus, kanapių aliejus ir terpenai; tai paieškos žodžiai apie augalą ir jo produktus, ne šios sistemos dalių pavadinimai.

Su kanabinoidais dirbame nuo 2014 metų, ir viena taisyklė nesikeitė: skelbiama tai, kas išmatuota, ir kartu parodomas matavimas. Kiekviena partija dokumentuota, o analizes atlieka trečiosios šalys. Tie patys dokumentai yra prie kiekvieno katalogo įrašo, tarp jų ir prie CBN aliejaus aprašo, kur skaičiai rašomi taip, kaip juos užrašė laboratorija. Publikacijų pusėje riba tokia pat aiški: CB1, CB2, anandamidas ir 2-AG turi datas ir autorius, o visa kita, kas šioje sistemoje minima, kol kas yra apibūdinimo stadijoje.