¿El CBD es un placebo? Expectativa, nocebo y datos medidos

Domingo por la noche. Una caja abierta, una pipeta y una primera vez. Media hora más tarde alguien escribe dos frases en el móvil, y al día siguiente las cuenta en una comida familiar. Otro contesta lo de siempre: eso será placebo. La conversación se cierra antes de empezar.

La frase lleva dentro dos preguntas que se responden en sitios distintos y con métodos distintos. Una es qué hace la anticipación. La otra es qué hace la molécula.

La frase hecha y las dos preguntas que esconde

La revisión de Colloca y Barsky de 2020 sitúa el placebo y el nocebo entre los fenómenos que se miden, y no entre las maneras educadas de decir que ahí no hay nada [1]. Eso descarta ya la versión perezosa del comentario de sobremesa. Decir «es placebo» no equivale a decir «no ha pasado nada»: equivale a nombrar un mecanismo descrito, con sus vías y sus registros.

Lo que la clínica ha medido sobre la anticipación

Aquella revisión de 2020 apunta dos mecanismos centrales, la expectativa y el condicionamiento [1]. Un efecto anticipado, emparejado una y otra vez con un mismo contexto, deja cambios declarados por quien participa en el estudio [1]. Reales en el sentido que importa aquí: se recogen, se cuentan y se publican. Favorables en unos casos y desfavorables en otros, según lo reunido en 2020 [1].

La cara opuesta del mismo mecanismo

La expectativa negativa recorre ese mismo camino y produce relatos de experiencias negativas, tal como describe la misma revisión de 2020 [1]. Ahí está el detalle que casi nunca entra en la conversación de la comida familiar: si la anticipación puede sumar en una dirección, también suma en la contraria. Por eso el asunto no se resuelve preguntándole a alguien si le ha parecido que sí.

Del plasma al hígado: seis datos publicados

1. La revisión sistemática de Millar de 2018 reunió lo publicado en personas sobre el cannabidiol: valores en plasma, tiempos y eliminación, ordenados según la vía por la que entra el compuesto [2]. Un expediente de mediciones, no un intercambio de opiniones.
2. Farmacocinética es la palabra que designa ese recorrido medible dentro del organismo. En el caso del cannabidiol está caracterizada en personas: hay cifras en sangre, hay momentos y hay un final descrito para el compuesto [2].
3. La biodisponibilidad por vía oral admite respuestas medidas, no retóricas. Otra cosa es que las publicadas se parezcan entre sí, porque aquella revisión de 2018 recoge una separación amplia entre trabajos [2].
4. La misma revisión anotó dos límites del conjunto, y los anotó sin adornos: variabilidad muy alta de un estudio a otro y falta de protocolos normalizados que permitan comparar resultados con garantías [2].
5. El trabajo de Jiang de 2011 identificó, en microsomas hepáticos humanos, las enzimas concretas del citocromo P450 que intervienen en la transformación del cannabidiol [3]. Material de laboratorio, con un hallazgo con nombre y apellido.
6. La revisión de Huestis de 2007, dedicada a la farmacocinética humana de cannabinoides, dejó escrito que la farmacología del cannabidiol no coincide con la del THC, tampoco en el plano de los receptores [4].

Seis decisiones que ordenan un ensayo controlado

1. Escribir la pregunta completa: qué hace el compuesto frente a una comparación inerte, y no qué le pareció a una persona una tarde concreta con un frasco recién abierto.
2. Formar dos brazos, uno con la sustancia y otro con la comparación inerte, para que exista un punto contra el que medir lo que se recoja después.
3. Enmascarar el reparto, de manera que ni quien participa ni quien evalúa sepa qué ha tocado en cada caso. La función del enmascaramiento es llegar más allá de la experiencia personal.
4. Recoger lo declarado con el mismo criterio en los dos brazos, porque expectativa y condicionamiento generan cambios declarados también donde no hay compuesto activo, según la revisión de 2020 [1].
5. Anotar lo desfavorable con idéntica disciplina: la expectativa negativa deja constancia de experiencias negativas por la misma vía descrita en 2020 [1].
6. Comparar. Sin brazo inerte no hay comparación posible, y la molécula queda indistinguible de la anticipación por muchas veces que se repita el relato.

La suma que ocurre dentro de una sola experiencia

Volvamos a la mesa del domingo. Quien cuenta algo después de una toma está sumando dos aportaciones a la vez y no puede repartirlas por su cuenta. Una es la farmacología de la sustancia, con su recorrido medido en personas por las revisiones humanas [2]. La otra es la anticipación previa, que según la revisión de 2020 deja cambios declarados genuinos, favorables y desfavorables [1].

De ahí sale la asimetría de toda esta discusión. Un relato aislado contiene las dos cosas mezcladas. Un ensayo enmascarado con comparación inerte las mantiene separadas, y para eso está: para llegar donde no llega la experiencia de una persona sola. Cuando falta el brazo inerte, la parte que corresponde a la molécula y la que corresponde a la expectativa se vuelven la misma línea.

Conviene ver también qué no responde la farmacocinética. Las cifras en sangre, los tiempos y la eliminación descritos por la revisión de 2018 dicen cómo se mueve el cannabidiol por el organismo [2]. No dicen qué le pareció a nadie. Dos preguntas, dos métodos. Confundirlas produce las dos versiones cansadas del debate: la que da por hecho que todo está en la cabeza y la que da por hecho que la molécula lo explica todo.

Vías distintas, cifras que no se intercambian

La revisión de Millar de 2018 dejó una advertencia incómoda para quien busca una cifra redonda: la farmacocinética del cannabidiol varía mucho según la vía de entrada y según el diseño del estudio, y los resultados no son intercambiables entre formatos [2]. Un valor obtenido con un aceite de CBD no contesta por unas cápsulas de CBD, ni al revés. Cuando alguien cierra la discusión con un solo dato suelto, casi siempre está mezclando trabajos que midieron cosas distintas en condiciones distintas.

• La vía de entrada, porque las revisiones humanas ordenan los datos vía por vía y no en un promedio único [2].
• El diseño del estudio, que decide qué se mide, cuándo se mide y con cuántas personas [2].
• La escasez de protocolos normalizados entre trabajos, señalada de forma expresa en 2018 [2].
• El paso por el hígado, con enzimas del citocromo P450 identificadas en microsomas hepáticos humanos por Jiang en 2011 [3].
• El vocabulario contiguo: sistema endocannabinoide, receptores endocannabinoides y endocannabinoides forman otro expediente, y la revisión de 2007 ya dejó claro que la farmacología del cannabidiol se describe aparte de la del THC [4].

Leer una afirmación sobre el cannabidiol sin atajos

Cuatro publicaciones sostienen todo lo anterior, y cada una llega hasta donde llega. Ninguna cierra sola la pregunta del principio, aunque juntas la vuelven contestable: por un lado un mecanismo de expectativa descrito y medido, por otro una molécula con recorrido humano caracterizado. Lo que decide entre las dos no es la intensidad del relato, sino la existencia de un grupo de comparación.

• Colloca y Barsky, 2020: placebo y nocebo como fenómenos medibles, con la expectativa y el condicionamiento como mecanismos centrales [1].
• Millar, 2018: datos humanos de cannabidiol reunidos por vías, con variabilidad amplia entre estudios y pocos protocolos normalizados [2].
• Jiang, 2011: microsomas hepáticos humanos y enzimas del citocromo P450 identificadas para la transformación del cannabidiol [3]. Tejido en el laboratorio, no personas.
• Huestis, 2007: farmacocinética humana de cannabinoides, con la farmacología del cannabidiol descrita como distinta de la del THC, receptores incluidos [4].
• Lo que queda fuera: palabras como espectro completo o terpenos describen lo que lleva dentro un extracto, y no responden a esta pregunta.