Kialakul-e tolerancia a CBD-vel szemben?

Kisebb válasz ugyanarra a mennyiségre: hol kezdődik a kérdés?

Kialakul-e tolerancia a CBD-vel szemben? A kérdés azért tér vissza újra és újra, mert a farmakológiában a tolerancia nem hangulati szó, hanem mérhető mintázat: ugyanaz a mennyiség idővel kisebb mért választ ad. Aki a kannabinoidok szakirodalmában elindul, szinte biztosan a CB1-receptornál áll meg először. Ez a kötőhely a kannabinoid-farmakológia kiindulópontja, és emberi kutatásokban ehhez a receptorhoz kapcsolják leggyakrabban a leírt toleranciamintázatokat. Innen jön a félreértés is. Ha a CB1 a legtöbbet vizsgált színhely, és a CBD is a kannabinoidok közé tartozik, akkor a kettő könnyen egy sorba kerül. A közölt adatok viszont nem így állnak egymás mellett. A THC-nál emberi adatokon dokumentált mintázat szerepel [1], a kannabidiolnál más rubrikák vannak kitöltve [2]. A sorrend itt fontos: először a fogalom, azután a molekulák. Érdemes tehát szétszedni a témát arra, ami rögzítve van, és arra, ami nyitva marad.

• CB1-receptor: a kannabinoid-farmakológia kiindulópontja, és emberi kutatásokban ehhez a kötőhelyhez kapcsolják a leírt toleranciamintázatokat
• THC: a toleranciakérdés hivatkozási esete, emberi adatokon dokumentált mintázattal [1]
• Kontraszt: a THC sorából látszik, miből áll össze egy dokumentált toleranciaprofil [1]
• Kannabidiol: a receptorprofil nem azonos a THC-éval, és nem klasszikus ortoszterikus CB1-agonistaként szerepel
• 2018-as szisztematikus áttekintés: a kannabidiol emberi farmakokinetikája, beviteli út szerinti plazmakoncentrációkkal [2]
• Expozíció leírása és tolerancia leírása: két külön rubrika, külön vizsgálati felépítésekkel és végpontokkal [2]

A THC mint hivatkozási eset

Amit a 2007-ben közölt emberi összefoglaló rögzít

A toleranciakérdés nem a CBD-vel indult. A Huestis által 2007-ben közölt, emberi kannabinoid-farmakokinetikát összegző munka a THC-t abban a szerepben mutatja, amelyben a kérdés eredetileg felmerült: emberi adatokon leírt mintázatként [1]. Ez a hivatkozási eset. Amikor a kannabinoidok és a tolerancia egy keresésben találkozik, a szakirodalom ide vezet vissza. A THC sora emellett kontrasztként is dolgozik. Rajta látszik, miből áll össze egy dokumentált toleranciaprofil: megnevezett kötőhely, emberi mérés, és ismételt bevitel mellett közölt mintázat [1]. Ha ugyanezek a rubrikák egy másik molekulánál üresek, a kérdés nem eldőlt, hanem nyitott.

Tartós aktiválás és a receptorszám

A THC oldalán leírt út röviden összegezhető. Tartós, közvetlen CB1-aktiválás, ennek nyomán receptorveszteség: így szerepel a mechanizmus a szakirodalomban [2]. Fontos, hogy ez egy konkrét molekulához és egy konkrét kötési módhoz tartozó lánc. Nem a kannabinoid rendszer általános tulajdonsága, és nem is olyan szabály, amely minden növényi kannabinoidra magától érvényes lenne. A publikációk éppen ezt a pontot húzzák alá: a mechanizmus átvitele egy másik vegyületre nem automatikus [2]. Aki tehát a THC és a CBD különbségét csak mennyiségi kérdésnek olvassa, itt téved el. A kettő nem ugyanazon a fokozatskálán áll. Más a kötési mód, és ezzel a toleranciakérdés kiindulása is más. Ennyit mond ki a szakirodalom.

A kannabidiol receptorprofilja külön sorban áll

Ami az elsődleges kötőhelyről szerepel

A kannabidiol receptorprofilja nem azonos a THC-éval. A szakirodalom itt azt nevezi meg, ami nem áll fenn: a kannabidiol nem klasszikus ortoszterikus CB1-agonista, vagyis nem foglalja el és nem aktiválja az elsődleges kötőhelyet a THC-nál leírt módon. Ez negatív megállapítás, és pontosan ennyi. Nem arról szól, mi történik helyette. Arról szól, hogy az az egyetlen útvonal, amelyhez a dokumentált toleranciamintázat kötődik, itt nem így nyílik meg. A kannabinoid rendszer több kötőhelyet és több saját molekulát foglal magába, a tolerancia kérdését viszont a publikációk nem a rendszer szintjén, hanem molekulánként veszik fel.

Miért nem vihető át a mechanizmus

Ha a kiindulás más, a következtetés sem másolható. A THC-nál leírt út tartós, közvetlen aktiválásra épül, és a mechanizmus átvitele a kannabidiolra nem automatikus [2]. Ez a mondat óvatosnak tűnik, pedig nagyon konkrét. Nem azt jelenti, hogy a kérdés kizárva, és nem is azt, hogy megválaszolva. Azt jelenti, hogy két külön dossziéról van szó, két külön adatsorral. A teljes spektrumú CBD jelölés több kannabinoidot és terpéneket jelöl egy kivonatban, a szakirodalom viszont továbbra is vegyületenként rögzíti, mit mivel figyeltek meg. A címke összetétele és a farmakológiai kérdés így két különböző szint, és az egyikből nem következik a másik.

Amit az emberi mérések valójában rögzítenek

Beviteli út, plazmaértékek, felezési idő

A Millar és munkatársai által 2018-ban közölt szisztematikus áttekintés a kannabidiol emberi farmakokinetikáját gyűjtötte össze. Ami benne szerepel: a beviteli út szerint alakuló plazmakoncentrációk, valamint felezési időre és clearance-re vonatkozó becslések [2]. Egy másik közölt eredmény végig kíséri az áttekintést: a vizsgálatok között széles a szórás. Ugyanahhoz a molekulához eltérő számok tartoznak, mert a vizsgálati felépítések eltérnek. Ez nem hiba az adatokban, hanem az adatok jellemzője. Aki egyetlen számot keres, nem talál. Aki azt keresi, mit mértek és milyen körülmények között, azt végig tudja olvasni.

Expozíció és tolerancia két külön rubrika

Az expozíció leírása nem a tolerancia leírása [2]. Egy olyan összegzés, amely azt mondja meg, mennyi anyag mérhető a plazmában és milyen ütemben, nem ugyanarra a kérdésre válaszol, mint egy ismételt bevitel mellett felépített vizsgálat. A szakirodalom ezért a két témát külön dossziéban vezeti: eltérnek a bizonyítékok, eltérnek a vizsgálati felépítések, és eltérnek a végpontok [2]. A polc oldalán megjelenő szavak pedig egy harmadik szintre tartoznak. A CO2 extrakció eljárást jelöl, a CBD kapszula kiszerelést, a jogi kérdésnél pedig az számít, hogy a THC a törvényi határérték alatt marad. Ezek a tételes analitikai jegyzőkönyvben ellenőrizhető adatok.

A kérdés rendezése, pontonként

1. Fogalom: a tolerancia farmakológiai jelentése szerint ugyanaz a mennyiség idővel kisebb mért választ ad. Ez a kiindulás, nem a végeredmény.
2. CB1-receptor: a kannabinoid-farmakológia kiindulópontja, és emberi kutatásokban ehhez a kötőhelyhez kapcsolják leggyakrabban a leírt toleranciamintázatokat.
3. THC: a kérdés hivatkozási esete, emberi adatokon dokumentált mintázattal [1]. Innen indul minden további összehasonlítás.
4. Kontraszt: a THC sorából olvasható ki, miből áll össze egy dokumentált toleranciaprofil [1].
5. Mechanizmus a THC oldalán: tartós, közvetlen CB1-aktiválás, ennek nyomán receptorveszteség [2]. Egy molekulához és egy kötési módhoz tartozó lánc.
6. Kannabidiol: a receptorprofil nem azonos a THC-éval, és nem klasszikus ortoszterikus CB1-agonistaként szerepel, vagyis az elsődleges kötőhelyet nem a THC-nál leírt módon foglalja el.
7. Átvitel: a THC-nál leírt mechanizmus nem magától értetődően érvényes a kannabidiolra [2]. Se kizárás, se megerősítés, hanem külön kérdés.
8. 2018-as szisztematikus áttekintés: beviteli út szerinti plazmakoncentrációk, felezési időre és clearance-re vonatkozó becslések, valamint széles szórás a vizsgálatok között [2].
9. Két külön dosszié: az expozíció leírása és a tolerancia leírása eltérő bizonyítékokra, vizsgálati felépítésekre és végpontokra épül [2].
10. A címke oldala: a CO2 extrakció eljárást jelöl, a teljes spektrumú CBD a kivonat összetételét, az olaj és a CBD kapszula a kiszerelést, a jegyzőkönyv pedig azt, hogy a THC a törvényi határérték alatt marad.