Sistemul endocanabinoid: receptori, liganzi și enzime

Seara, la raft, cu o cutie în mână

Ora șapte, o farmacie de cartier, lumină albă. Cineva întoarce o cutie de capsule CBD și citește eticheta a doua oară. Întrebarea care urmează este aproape mereu aceeași: unde anume, în organism, are loc întâlnirea dintre astfel de molecule și corp? Pe telefon s-a tastat deja „ulei CBD", iar rezultatele vorbesc despre magazine și formate. Răspunsul de fond nu stă pe ambalaj și nici în lista de rezultate. Stă în câteva lucrări publicate între 1990 și 1995, care au dat nume receptorilor, moleculelor produse de organism și enzimelor care le încheie ciclul.

CB1: receptorul clonat în 1990

Matsuda și colaboratorii au raportat în 1990 clonarea unui receptor canabinoid, împreună cu exprimarea funcțională a secvenței clonate în celule [1]. Diferența față de ce se știa până atunci este mare. Nu o presupunere pornită de la efecte observate, ci o țintă moleculară obținută direct, în laborator [1]. Receptorul a primit numele CB1. Localizarea consemnată este în principal sistemul nervos central, inclusiv numeroase regiuni ale creierului. Primul receptor canabinoid clonat, deci, și punctul din care pornește restul hărții.

CB2: al doilea receptor, descris în 1993

Trei ani mai târziu, Munro și colaboratorii au publicat caracterizarea moleculară a unui al doilea receptor pentru canabinoizi [2]. Descrierea îl încadrează ca receptor periferic, nu central, cu asociere principală în țesuturi imune și în celule aflate în afara sistemului nervos central [2]. Numele: CB2. Consecința este scurtă și importantă. Sistemul nu se oprește la creier. De aici încolo, orice discuție serioasă despre acest subiect are două adrese, nu una, iar cele două nu se suprapun.

De unde vine numele de receptor canabinoid

Legătura dintre plantă și receptor este o chestiune de chimie, nu de marketing. Receptorul clonat în 1990 a fost numit receptor canabinoid pentru un motiv precis: fusese găsit urmărind acțiunea canabinoizilor din plante [1]. Numele descrie o cale de descoperire, nu o alegere de vocabular.

Înainte de asta a existat un decalaj lung. Chimia canabisului mergea cu decenii înaintea biologiei canabisului. Moleculele plantei erau izolate, descrise, denumite, iar adresa lor din organism rămânea o rubrică goală. Spațiul acela s-a închis în prima jumătate a anilor 1990.

Cinci ani. Atât a durat seria care a schimbat felul în care se discută tema: 1990-1995. Un receptor clonat, o moleculă proprie organismului izolată, un al doilea receptor caracterizat, un al doilea ligand propus. Patru lucrări, patru pași diferiți, fiecare cu materialul lui de laborator.

Merită insistat pe ce înseamnă clonat și exprimat. Matsuda și colaboratorii nu au dedus receptorul din efecte observate; au obținut secvența și au pus-o să funcționeze în celule, ceea ce face din CB1 o țintă moleculară verificabilă [1]. Este o diferență de statut, nu de nuanță.

Și o limită, spusă din capul locului. CB1 și CB2 sunt cei mai bine caracterizați receptori ai acestui sistem, însă nu acoperă întreaga imagine. Cine tastează „canabinoizi din plante" caută de obicei o listă scurtă și închisă. Datele publicate oferă mai puțin decât o listă închisă și, în același timp, mai mult decât o singură pereche de receptori.

Moleculele făcute de corp și enzimele care le încheie parcursul

Un receptor fără ligand este o încuietoare fără cheie. Întrebarea firească după 1990 a fost ce produce organismul care se potrivește acolo. Răspunsul a venit în doi pași, la trei ani distanță unul de celălalt, iar cele două molecule rezultate au rămas cele mai citate din tot dosarul.

Anandamida, molecula izolată prima

Devane și colaboratorii au raportat în 1992 izolarea unui constituent al creierului care se leagă de receptorul canabinoid [3]. În lucrare este descris ca ligand produs de organism, adică o moleculă făcută în corp, nu adusă din afară [3]. Numele de anandamidă a apărut ulterior și vine din sanscrită, din cuvântul ananda [3]. În ordinea izolării, ea este prima [3]. Punctul de întâlnire rămâne același receptor identificat în 1990 [1].

2-AG și cele două enzime principale

În 1995, Sugiura și colaboratorii au propus 2-arachidonoilglicerolul, prescurtat 2-AG, drept alt candidat de ligand endogen, pornind de la țesut cerebral [4]. În ordine, este a doua moleculă de acest tip [4]. Parcursul ambelor se închide enzimatic. Pentru anandamidă, enzima principală consemnată este hidrolaza amidelor acizilor grași. Pentru 2-AG, monoacilglicerol lipaza. Două molecule, două căi principale de descompunere, fiecare cu enzima ei.

Cei doi receptori, citiți rând cu rând

Puse una lângă alta, cele două lucrări se despart imediat: anul, materialul, localizarea, tipul de descriere. Grila de mai jos ține doar ce a fost consemnat în publicații, fără completări din alte surse.

Ultimul rând este cel citit cel mai rar și cel care contează cel mai mult. Până în 1993, discuția stătea aproape complet în creier. Lucrarea din 1993 a mutat o parte din ea în afara sistemului nervos central, spre țesuturile imune [2].

Restul rândurilor rămân pur descriptive. Doi receptori, două date de publicare, două localizări principale, două metode. Amândoi sunt și cei mai bine caracterizați din sistem, ceea ce nu îi transformă în întreaga hartă. Nimic din tabel nu spune ce ar face un produs de pe raft: acolo se citesc cu totul alte documente.

Anandamida și 2-AG, fiecare cu enzima ei

Organismul produce singur molecule care se leagă de acești receptori. Două dintre ele au fost izolate în anii 1990 și de atunci apar în aproape orice descriere a sistemului. Prima își poartă numele venit din sanscrită, dat după publicarea lucrării de izolare [3]. A doua a rămas cu numele chimic, scurtat la 2-AG [4].

Cuvântul endogen înseamnă aici exact atât: molecula este făcută de corp. Diferența față de un canabinoid din plantă este de origine, iar receptorul rămâne același loc de întâlnire pentru ambele categorii [1][3].

Enzimele închid bucla. Fără rândul lor, tabelul ar avea jumătate de dosar: molecule care apar, dar nimic care le încheie ciclul. Așa se explică de ce descrierea standard a sistemului are trei componente, nu două.

Ce este consemnat, ce rămâne deschis

GPR55 apare des în discuție. Este un receptor cuplat cu proteine G descris ca orfan, adică partenerul lui natural de semnalizare nu este stabilit ferm, și a fost examinat și de cercetătorii care lucrează pe acest sistem. Propunerea de a-l încadra aici este contestată, iar o clasificare formală ca receptor canabinoid nu există.

Dincolo de anandamidă și 2-AG, mai există liganzi candidați și enzime aflate în curs de caracterizare. Lista nu este închisă și nu are de ce să pară închisă.

Ultimul rând ține de o altă categorie de întrebări. Din 2014, Cibdol lucrează cu canabinoizi și documentează fiecare lot prin certificate de la laboratoare externe, după un principiu simplu: se afirmă ce se poate măsura, iar măsurătoarea se arată.

Vocabularul din căutări se schimbă de la o zi la alta. „Ulei de canabis capsule" într-o seară, „capsule CBD" în alta. Ce se poate verifica rămâne același: ce scrie pe cutie și ce scrie în analiza lotului. Biologia receptorilor și cifrele unui lot sunt două rubrici diferite, iar aici a fost descrisă prima dintre ele.