Mikor fedezték fel az öt fő kannabinoidot?

1899: az első izolált kannabinoid

A lista első évszáma 1899. Ekkor jelent meg Wood, Spivey és Easterfield munkája a kannabinolról [1], és ezzel egy kannabinoid először került be a szakirodalomba izolált vegyületként [1]. Nem megnevezésről van szó, hanem kinyerésről: a növényi anyagból egyetlen vegyületet emeltek ki, és arról tettek közlést.

Hogy mennyire régi ez a dátum, ahhoz elég egy másik évszám. 1899 négy évvel korábbi, mint a Wright fivérek első motoros repülése. A kannabinolról szóló közlés tehát abból a korszakból származik, amikor a repülés még nyitott mérnöki kérdés volt. A kannabinoidok szó pedig ekkor még nem volt gyűjtőnév, mert nem állt mögötte vegyületcsoport, csupán egy anyag és egy hivatkozás.

Az 1899-es laboratóriumi eszköztár egyszerre magyarázza a teljesítményt és a korlátokat. A vékonyréteg- és a gázkromatográfia csak az 1950-es évektől került használatba, a mágneses magrezonancia és a tömegspektrometria szintén ennél későbbi eszközök. Az akkori munkát klasszikus preparatív kémiával kellett elvégezni, egy összetett növényi keverékből kiindulva.

Az elsőség itt könnyen alulértékelt állítás. Ma a kannabinoidok neve címkéken, keresésekben és jogszabályokban is szerepel, 1899-ben viszont egyetlen tétel állt a sor elején, T. B. Wood és szerzőtársai közleményével [1]. Minden későbbi név, minden későbbi szerkezetleírás ehhez a kezdőponthoz képest kapott helyet.

Az idővonal egészére igaz egy sorrend. Először a kémia, azután a biológia [5]. Először azt írták le, milyen vegyületek nyerhetők ki a növényből, és milyen szerkezet tartozik hozzájuk. Csak jóval később következett az a kérdés, hogy a szervezetben mihez kötődnek ezek a molekulák.

Ezért mondható, hogy ennek a témának a biológiai fele a fiatalabb. A receptort 1990-ben klónozták [5]. A vegyületek oldalán viszont már 1899-ben volt közölt adat. Kilencvenegy év két külön kérdés között, két külön módszertani világgal.

A korai kémikusok gyakorlatából egy dolog máig változatlanul használható. Megnevezték, mit izoláltak. Megadták, hol jelent meg. És megjelölték azt a pontot, ahol a bizonyíték véget ér, ahelyett hogy a következő lépést is odaírták volna.

Ez a fegyelem a mai írásmódra is átvihető: évszám, szerző, közlemény, kerekítés nélkül. Aki dátumot ad meg, hivatkozást is ad hozzá. Aki nem tudja, mikor és hol jelent meg egy adat, az nem évszámot közöl, hanem benyomást.

Az öt fő kannabinoid története emiatt öt dátum, nem egy elbeszélés. A kannabinol 1899-es sora az első [1]. A többi négy külön évekhez, külön szerzőkhöz és külön módszerekhez tartozik, és pontosan ez adja a sor szerkezetét.

1940: a kannabidiol szerkezete a szakirodalomban

A második évszám 1940. Adams, Hunt és Clark ekkor közölte a kannabidiol szerkezetét, egy kendérkivonatból izolált vegyület kapcsán [2]. A cím szóhasználata megérdemli a figyelmet: nem felfedezésről szól, hanem szerkezetről, egy már kinyert anyag esetében [2].

Ez a különbség nem szőrszálhasogatás. Egy vegyület azonosítása és a szerkezetének leírása két külön munkafázis, és a szakirodalomban külön közleményekhez tartozik. 1940-ben az utóbbi került papírra a kannabidiol esetében.

A kannabidiol tehát több évtizeddel korábban került a kémiai irodalomba, mint amikor fogyasztói kategória és szabályozási téma lett belőle. A szerkezetközlés és ez a későbbi állapot között körülbelül hetvenöt év van. Ma sokan azt írják be a keresőbe, hogy a CBD legális-e; ez a kérdés jogi szövegekben dől el, és nem az 1940-es szerkezeti adatban.

Ami a fordított irányt illeti: a mai érdeklődés nem változtat az 1940-es kémián. Ugyanaz a szerkezet, ugyanaz a közlemény, ugyanazok a szerzők. Egy publikált adat nem lesz sem több, sem kevesebb attól, hogy hány kereséssel bukkannak rá nyolcvan évvel később.

A harmincas évekre átalakult módszerek

1940 nem véletlenül van ott, ahol van. Az 1930-as évekre a szerves kémiai módszerek jelentősen megváltoztak az 1899-es állapothoz képest. Az elválasztás, a tisztítás és a szerkezetvizsgálat eszközei más szinten álltak, mint a kannabinolról szóló első közlés idején.

Egy szerkezetleírás ugyanis nem akarat kérdése. Ahhoz megfelelő mennyiségű tiszta anyag kell, azonosítható származékok, és olyan mérési adatok, amelyek egy javasolt szerkezetet meg is tudnak erősíteni. A kannabidiol esetében ezek 1940-re álltak össze [2].

A dátum után viszont hosszú szakasz következik. 1940 és a hatvanas évek közepe között huszonnégy év telt el, és ez alatt a fő aktív alkotórész azonosítása még nyitott kérdés maradt. A szünet nem tétlenségből fakadt, hanem abból, hogy a szükséges műszeres eszközök csak az 1950-es évektől jelentek meg a laboratóriumokban.

Érdemes ezt a két pontot egymás mellé tenni. 1899: izolált vegyület, közlemény, hivatkozás [1]. 1940: szerkezet, közlemény, hivatkozás [2]. Két adat, negyvenegy év, és semmilyen állítás azon túl, amit a két munka tényleg leírt.

A mai kifejezések, például a teljes spektrumú CBD megnevezés vagy a kiszerelési formák, ehhez a sorhoz jóval később csatlakoztak. Az 1940-es közlemény egyetlen dolgot rögzít: hogy milyen szerkezet tartozik ahhoz a vegyülethez, amelyet a szerzők megnevezve izoláltak [2].

1964 és 1966: három név egyetlen programból

A harmadik évszám 1964. Gaoni és Mechoulam ebben az évben közölte a hasis egyik aktív alkotórészének izolálását, a szerkezetének meghatározását és a részleges szintézisét is [3]. Az így megnevezett vegyület a tetrahidrokannabinol, azaz a THC [3].

Ez a közlemény zárja le azt a huszonnégy éves szakaszt, amely 1940 után nyitva maradt. Egy dokumentum, három lépés: kinyerés, szerkezet, szintézis. Ugyanaz a munka egyszerre adta meg mindhármat [3].

Ugyanez a kutatási program jellemezte a kannabigerolt is [3]. Nem külön évtizedről és nem külön laboratóriumról van szó, hanem ugyanarról a vonalról, amely a hasis alkotórészeit vette sorra, és amely közben a módszereit is folyamatosan használatba vette.

1966-ban jött a következő tétel: a kannabikromén, új aktív alkotórészként, ugyanattól a két szerzőtől [4]. Így az öt fő kannabinoid közül három egyetlen kutatási erőfeszítéshez és egyetlen évtizedhez tartozik [4]. A sor sűrűsödése tehát nem a téma hirtelen népszerűségén múlt.

A THC és a CBD különbsége is ebből a szerkezetből olvasható ki a legjobban. Két külön vegyület, két külön évszám, két külön szerzői kör: a kannabidiol 1940-ben [2], a tetrahidrokannabinol 1964-ben [3]. Ugyanabból a növényből, de nem ugyanabból a közleményből.

Az ötvenes évektől: kromatográfia és spektroszkópia

Az 1950-es évektől a vékonyréteg-kromatográfia és a gázkromatográfia megjelenése átrendezte a munkatempót. Egy összetett keverék elválasztása órák kérdése lett ott, ahol korábban hetek kellettek hozzá. Ez nem részletkérdés, hanem a hatvanas évek eredménysűrűségének közvetlen előzménye.

A mágneses magrezonancia és a tömegspektrometria egy másik korlátot mozdított el. Szerkezeti információt adtak, közvetlenül, kis mennyiségű anyagból. Egy kannabinoid, amely a növényben csak kis arányban van jelen, ezzel egyszerre vizsgálhatóvá vált.

A következmény számokban is látszik. Öt fő kannabinoid közül három egyetlen évtizeden belül került a szakirodalomba, miközben az 1964 előtti huszonnégy év nem üres szakasz volt, hanem az eszközök megjelenésének ideje.

Ez a technikai háttér magyarázza azt is, hogy a kender összetételéről miért lehetett egyre részletesebb képet közölni. A keresésekben a kannabinoidok mellett ma gyakran a terpének neve is felbukkan, mert a növény összetételének leírása azóta több vegyületcsoportra is kiterjed.

Amit ebből a szakaszból érdemes megjegyezni: az évszámok nem a figyelem, hanem a módszerek szerint rendeződnek. 1899, 1940, 1964, 1966. Négy dátum, és mindegyik mögött más laboratóriumi valóság.

1990: az első kannabinoid receptor

Az ötödik évszám már nem egy növényi vegyületről szól. 1990-ben Matsuda és munkatársai közölték egy kannabinoid receptor szerkezetét, valamint a klónozott szekvencia funkcionális kifejeződését [5]. Ez a receptor ma CB1 néven szerepel a szakirodalomban [5].

Az addigi kilencven év kémiai leírásokat adott. Egy szerkezet azt rögzíti, mi egy vegyület, és nem azt, hogy a szervezetben mihez kötődik. Ez utóbbi 1990-ig nyitott kérdés maradt, annak ellenére, hogy a molekulák nevei már évtizedek óta ott voltak a szakirodalomban [5].

Ezért mondható, hogy 1990 nyitott egy új szakaszt. Innen indult a receptor előfordulásának feltérképezése, a szervezet saját vegyületeinek keresése, a felépítésükben és lebontásukban szereplő enzimek azonosítása és a farmakológiai munkák sora. Ezt a területet szokás kannabinoid rendszerként, illetve endokannabinoid rendszerként megnevezni.

A terület mai állapota is ebből következik. A központi receptort 1990-ben írták le először [5], és a térkép azóta is telik fel. Egy leírt receptor nem lezárt fejezet, hanem az a pont, ahonnan a kérdések megfogalmazhatóvá váltak.

A klónozás technikai előfeltétele

Az 1966 és 1990 közötti szünetnek egyszerű oka van. A génklónozás és a funkcionális kifejeződés vizsgálata csak az 1980-as években lett rutin eljárás. Előtte a kérdést fel lehetett tenni, de megválaszolni nem.

Így áll össze a huszonnégy éves szakasz párja: 1940 után a szerkezetvizsgálat eszközeire kellett várni, 1966 után pedig a molekuláris biológia eszközeire. Mindkét szünet ugyanabból a mintából ered, és mindkettő egy módszertani lépéssel zárult le.

Az öt dátum együtt tehát ezt adja: kannabinol 1899 [1], kannabidiol 1940 [2], tetrahidrokannabinol 1964 [3], kannabigerol a hatvanas évek ugyanazon programjából [3], kannabikromén 1966 [4], majd az első klónozott és funkcionálisan kifejezett receptor 1990-ben [5].

Ehhez a sorhoz tartozik egy írásbeli gyakorlat is: dátumot adni, közleményt megnevezni, és nem kerekíteni a bizonytalanságot bizonyossággá. Ahol egy adat egyetlen munkából származik, ott ez így is szerepel.

A mai szókincs ehhez az idővonalhoz később csatlakozott. A CO2 extrakció megnevezése egy előállítási eljárásra utal, a polcon olaj és CBD kapszula formátum is szerepel, a tételes analitikai jegyzőkönyv pedig azt rögzíti, mi mérhető egy adott üvegben. A Cibdol 2014 óta foglalkozik kannabinoidokkal, és a katalógusához tartozó jegyzőkönyvek ennek az idővonalnak a legutóbbi szakaszához tartoznak, nem a kezdetéhez.