CYP450 fermentai ir kanabidiolio skaidymas

Fermentai, kurie pirmieji imasi molekulės

Kai į organizmą pakliūva svetima molekulė, ilgai tokia pati ji nelieka. Ją perima fermentai. Didžiąją šio darbo dalį atlieka viena šeima: citochromas P450. Farmakokinetikos apžvalgose ji aprašoma kaip pagrindinis oksidacinis kelias didelei daliai plačiai vartojamų veikliųjų medžiagų [1]. Oksidacija čia reiškia gana paprastą dalyką: molekulės sandara pakeičiama, ir iš organizmo pasišalina jau kitas junginys nei tas, kuris į jį pateko.

Farmakokinetika yra žodis, kuris apima visą tą kelią: kaip junginys pasisavinamas, kaip pasiskirsto, kaip pakeičiamas ir kaip išeina. Kalbant apie kanabidiolį, retai kada klausiama, ar molekulė apskritai skaidoma. Įdomiau kitkas: kurie konkretūs fermentai prie jos prisiliečia. Vardai čia turi reikšmę. P450 nėra vienas baltymas, o didelė giminingų baltymų grupė, ir kiekvienas jos narys turi savo žymą. Ir būtent iš tų žymų susideda visa tolesnė istorija.

Trumpinys CYP ir kas po jį pakišta

Raidės CYP yra citochromo P450 superšeimos trumpinys. Superšeima reiškia, kad po vienu pavadinimu surašyta daug atskirų fermentų: giminingų, bet nevienodų. Todėl tikslesniuose tekstuose beveik niekada nerašoma vien P450, kai kalbama apie konkretų matavimą. Rašomas pilnas žymuo su skaičiais ir raide, pavyzdžiui CYP3A4 arba CYP2C19. Toks užrašas leidžia dviem laboratorijoms būti tikroms, kad jos matavo tą patį baltymą. Be jo duomenų sugretinti tiesiog neišeitų. Taip pat todėl fermentų sąrašai literatūroje atrodo kaip inventorius, o ne kaip vienas pavadinimas.

Skaičius, raidė ir dar vienas skaičius

Žymos atrodo kaip kodas, ir iš esmės tai kodas ir yra. Pirmas skaičius nurodo šeimą. Po jo einanti raidė nurodo pošeimį. Paskutinis skaičius nurodo izoformą, tai yra atskirą baltymą tos pačios pošeimės viduje. Trys lygiai, trys simboliai, ir daugiau nieko ten nėra. Būtent tokia tvarka fermentų pavadinimai skaitomi visoje literatūroje, nuo pirmo skaičiaus iki paskutinio.

Todėl CYP3A4 skaitomas taip: šeima 3, pošeimis A, izoforma 4. Tuo pačiu principu CYP2C19 yra šeima 2, pošeimis C, izoforma 19. Du panašiai atrodantys užrašai, bet skirtingi baltymai. Sukeisti juos vietomis būtų tas pats, kas sukeisti dvi skirtingas molekules, todėl publikacijose visada rašomas pilnas žymuo, o ne apytikris šeimos numeris. Skaitant iš eilės, po vieno simbolio, kodas nustoja būti kodu.

Kur šie du žymenys atsiranda kanabidiolio eilutėje

Abu pavadinimai kanabidiolio temoje pasitaiko ne atsitiktinai. Jie yra tie, kuriuos 2011 metais įvardijo Jiangas ir kolegos, dirbę su žmogaus kepenų mikrosomomis [2]. Vienas iš jų priklauso trečiajai šeimai, kitas antrajai, ir tai matoma tiesiog iš užrašo. Po tos publikacijos tie patys du žymenys atsirado kanabidiolio farmakokinetikos aprašymuose, ir dabar jie beveik visada eina kartu, nors matuoja skirtingus baltymus. Tolesnėse dalyse abu pavadinimai grįžta prie savo skaičių: kas buvo išmatuota, kokioje sistemoje ir kokia apimtimi.

Kepenų mikrosomos: sistema, kurioje gauti skaičiai

Mikrosomos yra subcelulinės kepenų audinio dalelės. Ląstelė suskaidoma, o gautose dalelėse P450 fermentai lieka veiklūs, tai yra toliau atlieka savo reakcijas. Iš to ir kyla šios sistemos vertė: galima stebėti, kuris fermentas ką pakeičia, nedirbant su visu organizmu. Mėgintuvėlis, audinio frakcija, tiriamoji molekulė, ir matavimas.

Būtent taip buvo dirbama 2011 metais. Darbo uždavinys buvo apibrėžtas aiškiai: įvardyti citochromo P450 fermentus, atsakingus už kanabidiolio skaidymą. Metodas buvo žmogaus kepenų mikrosomos [2]. Ne skaičiavimas kompiuteryje, ne kraujo mėginiai iš žmonių, o žmogaus kepenų audinio frakcija laboratorijoje.

Toks metodo pasirinkimas nėra kompromisas. Fermentų identifikavimui audinio frakcija yra tiesiausias kelias: molekulė pridedama, reakcijos produktai matuojami, o paskui ieškoma, kurio fermento veikla su tais produktais sutampa. Kai atsakymas gaunamas, jis būna vardinis: ne bendra šeima, o konkretūs žymenys su skaičiais. Ir dažnai to pakanka.

Šis skirtumas svarbus vėliau. Mikrosomose matoma kelio kryptis: kuris fermentas dalyvauja konversijoje ir kiek ta konversija matoma tokiomis sąlygomis. Kiek to paties nutinka konkretaus žmogaus organizme, tokia sistema neatsako, nes jos apimtis kitokia. 2011 metų publikacija ir buvo suformuluota kaip fermentų identifikavimas [2]. Skaitant tokius darbus, metodas dažnai pasako tiek pat, kiek išvada.

Du fermentai, atsidūrę pirmoje eilėje

Rezultatas 2011 metų darbe užrašytas be dviprasmybių. Prie išmatuotų kanabidiolio konversijų daugiausia prisidėjo du fermentai: CYP3A4 ir CYP2C19 [2]. Tai reiškia, kad tarp tirtų izoformų būtent šios dvi atliko didžiausią matuojamos veiklos dalį toje sistemoje. Pati užduotis buvo identifikacinė, todėl ir atsakymas yra vardinis.

Toks atsakymas konkretesnis nei bendras teiginys apie visą P450 šeimą. Vietoj vienos didelės grupės pavadinimo yra du žymenys, kuriuos galima patikrinti, sugretinti su kitais darbais ir naudoti kaip atskaitos tašką. Kartu tai lieka pirmojo lygio atsakymas: įvardytas kelias, o ne skaičius apie kiekvieną žmogų [2]. Skirtumas tarp šių dviejų dalykų yra visa likusi tema.

Kitos izoformos ir žodis mažiau

Tame pačiame darbe minimos ir kitos izoformos. Jos prie kanabidiolio konversijų prisidėjo mažesniu laipsniu [2]. Tas žodis mažesniu čia nėra mandagumo forma, o duomenų aprašas: veikla buvo, tik mažesnė nei dviejų pirmųjų. Publikacija jų nepaverčia pagrindiniu keliu ir nepriskiria jiems didelės dalies. Kiek jų buvo ir kokie tikslūs vardai, sprendžia pati publikacija, o ne apibendrinimas apie ją. Dėl to šią eilutę verta skaityti tokiu pat tikslumu, kokiu ji parašyta: du pavadinimai priekyje, likusieji su prierašu apie mažesnę apimtį.

Kai du junginiai eina tuo pačiu keliu

Fermentų kelias yra bendras ir baigtinis išteklius. Jeigu dvi medžiagos pakeičiamos tų pačių fermentų, jos atsiduria toje pačioje eilėje. 2018 metų Millaro ir kolegų apžvalgoje bendras kelias aprašomas kaip bendras pagrindas farmakokinetinei sąveikai tarp medžiagų [1]. Farmakokinetinė sąveika čia reiškia tik viena: viena medžiaga gali pakeisti kitos judėjimą organizme, nes jų kelias sutampa. Tai galioja bet kuriai molekulei, kuri patenka į P450 rankas. Ne daugiau ir ne mažiau.

Šis principas apžvalgoje užrašytas bendrai. Jis nenurodo konkrečių porų, konkrečių sąlygų ar konkrečių skaičių, ir tokio nurodymo iš bendro principo neišvesi [1]. Todėl klausimas apie du konkrečius junginius visada lieka atskiru klausimu, kurį sprendžia atskiri matavimai.

Ta pati 2018 metų apžvalga surinko ir tai, kas apie kanabidiolio farmakokinetiką paskelbta žmonėse. Vaizdas nevienodas: duomenys pasiskirstę netolygiai tarp skirtingų vartojimo būdų ir formų, o paskelbtame įraše yra reikšmingų tarpų [1].

Tokia tarpų konstatacija yra dalykiškas duomenų aprašas. Ji parodo, kur skaičiai jau yra ir kur jų kol kas nėra. Todėl bendrą principą ir žmonių duomenis 2018 metų apžvalga laiko skirtingose vietose [1]. Vienas dalykas pasakyti, kad kelias gali būti bendras. Visai kitas dalykas turėti išmatuotą skaičių apie konkrečią situaciją, o tokių skaičių paskelbta nevienodai [1].

Terminai, kurie sukasi aplink tą pačią temą

Kanabidiolis, kanapių aliejus ir gretimi žodžiai

Lietuviškose užklausose dažniausiai renkamas žodis CBD aliejus, kiek rečiau kanapių aliejus. Prie jų prisideda bendresni terminai: kanabinoidai kaip junginių eilė ir terpenai kaip kita kanapių sudėties dalis. Fermentų tema su tais žodžiais susikerta vienoje vietoje: kalbant apie kanabidiolį, kalbama apie molekulę, kurios skaidymą 2011 metais tyrė Jiangas ir kolegos žmogaus kepenų mikrosomose [2]. Trumpinys CYP prie tų žodžių prisijungia tik tada, kai kalba pasisuka į skaidymą kepenyse. Paieškos žodis pasako, ko žmogus ieško, o publikacija pasako, kas išmatuota. Du skirtingi kontekstai, viena ir ta pati molekulė.

2011 ir 2018 metai vienas prie kito

Dvi publikacijos šioje temoje dirba skirtingus darbus. 2011 metų darbas su žmogaus kepenų mikrosomomis įvardijo fermentus: daugiausia prie išmatuotų konversijų prisidėjo CYP3A4 ir CYP2C19, kitos izoformos mažesniu laipsniu [2]. 2018 metų apžvalga apibendrino žmonių farmakokinetikos įrašą, konstatavo netolygumą tarp vartojimo būdų ir formų bei tarpus paskelbtoje literatūroje, o bendrą fermentų kelią aprašė kaip bendrą pagrindą farmakokinetinei sąveikai [1]. Vienas darbas rodo, kur vyksta reakcija. Kitas rodo, kiek apie tai paskelbta žmonėse. Todėl vieno kito nepakeisi: skirtingi metodai, skirtingos apimtys, skirtingos formuluotės.