Das Endocannabinoid System: Rezeptoren, körpereigene Liganden und Enzyme

Die Pflanzenchemie war früher fertig als die Zellbiologie

1. Chemie zuerst, Biologie später. Welche Stoffe in der Hanfpflanze stecken, war chemisch beschrieben, lange bevor bekannt war, woran diese Stoffe im Körper ansetzen. Der Abstand zwischen beiden Seiten hielt über Jahrzehnte an. Geschlossen wurde er erst in der ersten Hälfte der 1990er Jahre.
2. Erster Bestandteil, die Rezeptoren. CB1 ist der zuerst klonierte Cannabinoid-Rezeptor, berichtet 1990, und liegt vor allem im zentralen Nervensystem, verteilt über viele Hirnregionen [1]. Der Name CB1 stammt aus dieser Arbeit.
3. CB2 kam als zweiter. Die molekulare Charakterisierung von 1993 beschreibt ihn als peripheren Rezeptor, mit Bezug zu Immungewebe und zu Zellen außerhalb des zentralen Nervensystems [2]. Der Punkt dahinter ist schlicht und trägt weit: Dieses System bleibt nicht im Kopf.
4. Zweiter Bestandteil, die körpereigenen Liganden. Anandamid wurde als erster isoliert [3]. 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG, folgte als zweiter [4]. Diese Reihenfolge steht so in den Erstbeschreibungen, sie ist keine nachträgliche Sortierung.
5. Dritter Bestandteil, die Enzyme. Anandamid wird hauptsächlich über die Fettsäureamid-Hydrolase abgebaut, 2-AG hauptsächlich über die Monoacylglycerol-Lipase. Das Wort hauptsächlich gehört zur Angabe dazu, denn benannt ist jeweils der Hauptweg.
6. Drei Ebenen, ein Bauplan. Rezeptoren nehmen ein Signal an, körpereigene Liganden liefern es, Enzyme beenden es. Alle drei Ebenen sind in den Arbeiten zwischen 1990 und 1995 sowie in den Enzymzuordnungen benannt.
7. CB1 und CB2 sind die am besten charakterisierten Rezeptoren dieses Systems. Sie sind nicht das ganze Bild. Neben Anandamid und 2-AG stehen weitere Kandidaten für Liganden und für Enzyme, die noch charakterisiert werden.
8. GPR55 wird in diesem Zusammenhang von Forschenden ebenfalls untersucht. Eine formale Einordnung als Cannabinoid-Rezeptor gibt es nicht, und der Vorschlag dazu ist umstritten.
9. Suchanfragen wie cannabinoide System meinen dieselbe Anordnung aus Rezeptoren, körpereigenen Liganden und abbauenden Enzymen. Endocannabinoid System ist die gängigere Schreibweise, mit Bindestrich oder ohne.

Erstbeschreibungen in ihrer Reihenfolge, Arbeit für Arbeit

1. 1990, Matsuda und Kollegen. Ein Cannabinoid-Rezeptor wurde kloniert, und die klonierte Sequenz wurde in Zellen exprimiert [1]. Damit lag ein molekulares Ziel vor, kein aus Beobachtungen erschlossenes. Der Rezeptor heißt CB1.
2. 1992, Devane und Kollegen. Beschrieben wurde ein Hirnbestandteil, der an den Cannabinoid-Rezeptor bindet, also ein vom Körper selbst gebildeter Ligand [3]. Der Name Anandamid kam später und geht auf das Sanskrit-Wort ananda zurück.
3. 1993, Munro und Kollegen. Vorgelegt wurde die molekulare Charakterisierung eines zweiten Rezeptors, peripher statt zentral, mit Zuordnung zu Immungewebe [2]. Der Name dazu ist CB2. Die Folgerung daraus: Das System ist nicht auf das Gehirn beschränkt.
4. 1995, Sugiura und Kollegen. 2-Arachidonoylglycerol wurde als weiterer Kandidat für einen körpereigenen Liganden benannt, gefunden in Hirngewebe [4]. Der Kandidatenstatus steht in der Formulierung der Arbeit selbst.
5. Vier Arbeiten, erschienen zwischen 1990 und 1995. Der Zeitraum umfasst fünf Jahre. In dieser Folge kamen die Bausteine zusammen: Rezeptor, Ligand, zweiter Rezeptor, zweiter Ligand.
6. Die Rezeptoren waren vor den körpereigenen Liganden benannt. Das erklärt die Nomenklatur bis heute. Die Bindungsstellen tragen den Namen aus der Pflanzenchemie, nicht den des körpereigenen Signalstoffs.
7. Die Enzyme gehören in dieselbe Aufstellung. Fettsäureamid-Hydrolase für Anandamid, Monoacylglycerol-Lipase für 2-AG, jeweils als hauptsächlicher Abbauweg.
8. Was danach offen blieb, ist offen geblieben. Weitere Kandidaten für Liganden und weitere Enzyme werden charakterisiert. Für GPR55 existiert keine formale Einordnung als Cannabinoid-Rezeptor.
9. Für die Lektüre heißt das: Wer heute über das endocannabinoid system liest, liest über einen Bestand aus vier zitierbaren Erstbeschreibungen, zwei benannten Enzymwegen und einem umstrittenen Randfall.

Was mit Anandamid und 2-AG danach passiert

Ein Signal endet nicht von selbst. Für die beiden am ausführlichsten beschriebenen körpereigenen Liganden ist jeweils ein Hauptabbauweg benannt: Anandamid über die Fettsäureamid-Hydrolase, 2-AG über die Monoacylglycerol-Lipase. Beide Zuordnungen stehen als Hauptweg, nicht als Ausschließlichkeit. Anandamid war der erste isolierte körpereigene Ligand [3], 2-AG der zweite [4], und beide sind die Bezugspunkte, sobald von Endocannabinoiden die Rede ist. Der Rest der Liste bleibt in Arbeit. Weitere Kandidaten für Liganden und weitere Enzyme werden noch charakterisiert, und genau daran liegt es, dass sich Übersichten zu diesem System von Jahrgang zu Jahrgang im Umfang unterscheiden.

• Anandamid: 1992 als Hirnbestandteil beschrieben, der an den Cannabinoid-Rezeptor bindet [3]. Als erster körpereigener Ligand isoliert. Hauptsächlicher Abbau über die Fettsäureamid-Hydrolase.
• 2-Arachidonoylglycerol: 1995 aus Hirngewebe als möglicher körpereigener Ligand benannt [4]. Als zweiter in dieser Reihe beschrieben. Hauptsächlicher Abbau über die Monoacylglycerol-Lipase.
• Die Gegenstücke auf der Rezeptorseite: CB1, kloniert 1990, vor allem im zentralen Nervensystem samt vieler Hirnregionen [1], und CB2, charakterisiert 1993, mit Bezug zu Immungewebe und Immunzellen außerhalb des zentralen Nervensystems [2].
• Wortgebrauch: Endocannabinoide bezeichnet die körpereigenen Liganden. Pflanzliche Cannabinoide sind eine andere Stoffgruppe, auch wenn beide Begriffe denselben Wortstamm teilen.
• Der offene Teil der Aufstellung: weitere Kandidaten für Liganden und weitere Enzyme, die charakterisiert werden. CB1 und CB2 sind die am besten charakterisierten Rezeptoren, aber nicht das vollständige Bild.
• GPR55 steht als eigener Fall daneben: untersucht, vorgeschlagen, umstritten, ohne formale Einordnung als Cannabinoid-Rezeptor.

Warum die Liste mit CB1 und CB2 nicht endet

Zwei Rezeptoren, zwei Adressen. CB1 wurde als erster Cannabinoid-Rezeptor kloniert und liegt vor allem im zentralen Nervensystem, verteilt über viele Hirnregionen; die Erstmeldung stammt aus dem Jahr 1990 [1]. CB2 wurde 1993 molekular charakterisiert und dort dem Immungewebe und Zellen außerhalb des zentralen Nervensystems zugeordnet [2]. Beide gelten als die am besten charakterisierten Rezeptoren dieses Systems. Beide zusammen sind trotzdem nicht das ganze Bild. Das ist keine Zurückhaltung aus Höflichkeit, sondern der Stand der Aufstellung: neben Anandamid und 2-AG stehen weitere Kandidaten für Liganden, und neben den zwei benannten Enzymen stehen weitere Enzyme, die noch charakterisiert werden. Wer eine kurze, abgeschlossene Liste erwartet, liest an dieser Stelle die falsche Erwartung mit.

GPR55: ein Rezeptor ohne festgelegten Partner

GPR55 ist ein sogenannter orphan G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Der Zusatz orphan sagt genau eine Sache: Der natürliche Signalpartner dieses Rezeptors ist nicht gesichert festgelegt. Untersucht wird GPR55 von Forschenden auch im Umfeld der Cannabinoide, und daher taucht der Name in Übersichten zum Thema regelmäßig auf. Weiter geht die Angabe nicht. Der Vorschlag, GPR55 in diese Rezeptorfamilie einzuordnen, ist umstritten, und eine formale Klassifizierung als Cannabinoid-Rezeptor liegt nicht vor. Für die Lektüre bedeutet das zwei getrennte Ebenen: CB1 und CB2 mit Jahr, Publikation und Zuordnung, GPR55 als offener Punkt mit Namen, aber ohne Einordnung. Beides in derselben Zeile zu führen, verwischt den Unterschied zwischen einer benannten Beschreibung und einer offenen Frage.

Zwischen Rezeptorname und Prüfbericht

Woher der Name Cannabinoid-Rezeptor kommt

Der 1990 klonierte Rezeptor heißt Cannabinoid-Rezeptor, weil pflanzliche Cannabinoide an dieser Stelle ansetzen [1]. Die Verbindung ist chemischer Herkunft, nicht werblicher. Sie ergab sich aus der Reihenfolge der Erkenntnisse: Die Chemie der Pflanze war früh beschrieben, das molekulare Ziel im Körper folgte später. Deshalb trägt eine körpereigene Struktur den Namen einer Pflanzenstoffgruppe, und deshalb heißen die körpereigenen Liganden Endocannabinoide, obwohl sie chemisch nichts mit den Pflanzenstoffen gemeinsam haben müssen. Auf der Produktseite geht es um die Pflanzenseite dieser Namensgeschichte, etwa bei einem CBG Öl oder einem CBD Vollspektrum Öl. Auf der Seite dieses Eintrags geht es um CB1, CB2, Anandamid, 2-AG und die zwei Enzyme. Zwei Wortfelder, ein gemeinsamer Wortstamm, getrennte Gegenstände.

Messen, notieren, veröffentlichen

Cibdol arbeitet seit 2014 mit Cannabinoiden. Jede Charge wird dokumentiert, die Zertifikate stammen von unabhängigen Laboren. Das Prinzip dahinter ist knapp formuliert: nennen, was messbar ist, und die Messung zeigen. Das gilt für den Cannabinoidgehalt einer Charge, und es gilt genauso für die Grenze eines Textes wie dieses. Zu CB1, CB2, Anandamid und 2-AG gibt es datierte Erstbeschreibungen mit Jahr und Autorennamen. Zu GPR55 gibt es einen Namen, eine Untersuchungslage und einen offenen Streitpunkt. Wer nach Begriffen wie CBG Öl kaufen oder CBD Isolat Öl sucht, landet in einer anderen Rubrik: dort stehen Etikettenangaben und Chargenunterlagen, nicht Rezeptorpharmakologie. Beide Rubriken folgen derselben Regel. Angegeben wird, was dokumentiert ist, und der Rest bleibt als offen gekennzeichnet stehen.